与年龄相关的认知衰退在几天内就能逆转

该报告描述了几剂名为ISRIB的实验性药物如何逆转老年小鼠因年龄而导致的记忆力和精神灵活性下降。ISRIB已经在实验室研究中被证明可以在创伤性脑损伤后恢复记忆功能，逆转唐氏综合症的认知障碍，防止噪音相关的听力损失，对抗某些类型的前列腺癌，并增强健康动物的认知能力。

“ISRIB的快速效应首次表明，与年龄相关的认知障碍的重要组成部分可能是由一种可逆的生理堵塞引起的，而不是更永久性的退化。Susanna Rosi博士解释道，Lewis和Ruth Cozen主席II，神经外科、物理治疗和康复科学教授。

“数据表明，衰老的大脑并没有像人们通常认为的那样永久性地失去基本的认知能力，而是这些认知资源仍然存在，只是被细胞压力的恶性循环以某种方式阻塞了。”我们与ISRIB的合作证明了一种打破这种循环的方法，并恢复随着时间的推移而被隔离的认知能力。”生物化学和生物物理系教授、霍华德休斯医学研究所研究员Peter Walter博士补充道。

问题是，重启细胞蛋白质生产是否会是人类衰老和其他疾病的关键。ISRIB是在2013年被发现的，它通过重启细胞的蛋白质生产机制来工作，当细胞受到三种应激反应之一的抑制时;ISRIB是ISR抑制剂的缩写。

ISR通常检测细胞内蛋白质生产的问题，并通过停止细胞的蛋白质合成机制作出反应，这种安全机制对于发现功能障碍的细胞至关重要，但如果在组织(如大脑)中停留在开启位置，就会导致严重的问题，因为细胞失去了执行正常活动的能力。最近的动物研究表明，短暂的ISRIB治疗可以在一夜之间重启ISR并恢复正常的大脑功能，至少在小鼠中，表明慢性ISR激活与TBI后患者出现的持续认知和行为缺陷有关。

“我们已经看到ISRIB如何恢复创伤性脑损伤动物的认知能力，这在很多方面就像与年龄相关的衰退的加速版本，兼任神经认知研究主任的罗西说。“这似乎是一个疯狂的想法，但研究这种药物是否能逆转衰老本身的症状，是一个合乎逻辑的下一步。”

在这项研究中，老年小鼠被训练通过寻找一个隐藏的平台来逃离水迷宫，这个任务通常对老年动物来说很难学会。在3天的过程中，每天接受小剂量ISRIB的老年动物能够和年轻小鼠一样完成任务，并且比同龄未接受治疗的对照动物好得多。

为了测试认知恢复持续了多长时间，以及它是否可以推广到其他认知技能，在最初的ISRIB治疗几周后，同样的老鼠接受了训练，让它们找到走出迷宫的路，出口每天都在变化。这是对年老老鼠的心理灵活性的测试，这些老鼠越来越容易陷入自己的方式。之前接受过治疗的老年动物仍然表现出年轻的水平，而未经治疗的对照动物继续挣扎。

研究人员研究了动物海马体中细胞的活动和解剖结构，以了解在接受单剂量实验药物后，ISRIB如何改善大脑功能。研究人员发现，一夜之间，神经元衰老的共同特征消失了:神经元的电活动变得更加活跃，对刺激的反应更加灵敏，细胞与周围细胞的连接更加强健，同时也显示出相互之间形成稳定连接的能力，这种连接通常只在年轻小鼠中才出现。

ISRIB还被发现可以改变免疫系统t细胞的功能，而t细胞容易出现与年龄相关的功能障碍;研究结果表明，这种实验性药物可能通过另一种途径改善接受治疗的老年动物的认知能力，这可能对从糖尿病到阿尔茨海默病等疾病产生影响，这些疾病都与免疫系统老化引起的炎症加剧有关。

“这让我非常兴奋，因为我们知道衰老对T细胞有深刻而持久的影响，这些变化会影响海马体的大脑功能。目前，这只是一个有趣的观察，但它给了我们一系列令人兴奋的生物学难题，罗西说。

到目前为止，研究人员在干扰ISR细胞安全机制时还没有观察到任何严重的副作用。沃尔特说，这可能是由于两个因素:只服用少量剂量就能将不健康的慢性ISR激活重置到更健康的状态，而ISRIB在积极使用ISR的最强大形式时几乎没有任何影响，例如对抗侵略性的病毒感染。这两个因素都使分子多不太可能有副作用，这使得它作为一种潜在的治疗方法更有吸引力。

“这简直好得令人难以置信。”沃尔特说,“但对于ISRIB，我们似乎已经找到了一个理想的治疗窗口来控制ISR的最佳点。”

慢性ISR激活以及由此导致的细胞蛋白质产生的阻塞可能在一系列神经系统疾病中发挥作用，根据这项研究，可能会用ISR重置剂如实验性药物ISRIB来治疗，如朊病毒病，白质消失症，唐氏综合症，多发性硬化症，帕金森病，阿尔茨海默病，创伤性脑损伤，额颞叶痴呆，肌萎缩性侧索硬化症，以及与年龄相关的认知能力下降，这是沃尔特和他的同事贝勒医学院的毛罗·科斯塔-马提奥利最近发表的一篇综述文章得出的结论。