果蝇研究能帮助提高癌症患者的生存率吗?

果蝇研究已经指出了一种新的抗癌策略，不同于摧毁肿瘤或癌细胞的传统目标。相反，研究表明，对癌症释放的破坏性化学物质发起攻击可以提高生存率，改善患者的健康状况。

加州大学伯克利分校分子和细胞生物学教授大卫·比尔德(David Bilder)说:“这是一种真正的补充治疗方式。”“你试图帮助宿主应对肿瘤的影响，而不是杀死肿瘤本身。”

Bilder实验室的博士后Jung Kim最近发现，果蝇的肿瘤会释放一种化学物质，破坏血液和大脑之间的屏障，让两种环境混合在一起——这是感染、创伤甚至肥胖等许多疾病的灾难原因。在与加州大学伯克利分校教授David Raulet和Kaoru Saijo的实验室合作中，Kim和Bilder随后证明，小鼠的肿瘤释放同样的化学物质，一种叫做白细胞介素-6 (IL-6)的细胞因子，也会导致血脑屏障泄漏。

更重要的是，他们能够通过阻断细胞因子对屏障的影响来延长果蝇和恶性肿瘤小鼠的寿命。

“已知IL-6细胞因子会引起炎症。这里的新情况是，这种肿瘤诱导的炎症实际上导致了血脑屏障的打开。如果我们干扰这个开放过程，但不去管肿瘤，那么在相同的肿瘤负担下，宿主可以活得更久、更健康。”

IL-6在人体内还发挥着其他重要作用，因此，为了使癌症患者受益，科学家们必须找到一种药物，在不改变其在其他地方的作用的情况下，在血脑屏障上阻断它的作用。但他说，这种药物有可能延长人类癌症患者的寿命和健康寿命。

六年前，Bilder的研究小组发现，果蝇体内的肿瘤也会释放一种物质，这种物质可以阻断胰岛素的作用，这为五分之一的癌症患者死于恶病质的组织损耗提供了一种可能的解释。这项工作目前正在世界各地的许多实验室进行探索。

帮助宿主抵御肿瘤对远离肿瘤部位的组织的影响的一个好处是，它可能会减少甚至消除对通常用于抑制肿瘤的有毒药物的需求。这类药物也会伤害病人，杀死健康细胞和癌细胞。

他说，除了这些副作用，靶向肿瘤细胞“还会选择肿瘤中的耐药性，因为肿瘤具有遗传变异性——产生耐药克隆，然后导致癌症复发。”“但如果你可以针对宿主细胞，它们有一个稳定的基因组，不会对这些药物产生耐药性。这就是我们的目标:了解肿瘤影响宿主的方式，并攻击肿瘤-宿主对话的宿主方。”

Bilder和他的同事发表了他们的研究成果IL-6破坏血脑屏障上周在杂志上细胞发育，他撰写了一份回顾果蝇研究对了解肿瘤-宿主相互作用的影响这篇文章上个月发表在该杂志上自然评论癌症．他们的恶病质的工作出现在2015年细胞发育．

到底是什么杀死了癌症患者?

据Bilder报道，科学家们仍然不确定是什么导致了许多癌症患者的死亡。例如，肝癌显然会破坏生命所必需的器官的功能。然而，其他器官，如皮肤或卵巢，不那么重要，但人们也会在这些部位死于癌症，有时死得很快。尽管癌症经常转移到其他器官——多器官衰竭是医生列出的癌症死亡的主要原因之一——但Bilder质疑这是否是全部。

他说:“许多人类癌症都是转移性的，但这并不能改变一个基本问题:为什么癌症会致命?”“如果你的肿瘤转移到肺部，你是死于肺衰竭还是死于其他原因?”

出于这个原因，他研究了植入果蝇和小鼠体内的非转移性肿瘤，并寻找系统性影响，而不仅仅是对含有肿瘤的器官本身的影响。

癌症的一个全身性影响是恶病质，即无法维持体重，即使病人接受静脉营养，也会导致肌肉萎缩。Bilder发现了一个可能的原因——癌症会释放一种化学物质，阻止胰岛素在体内储存能量——其他科学家发现了癌症释放的其他物质，这些物质也可能是导致组织损耗的原因。

像恶病质一样，血脑屏障的破坏可能是肿瘤的另一种长期影响。在这项新研究中，研究人员发现，在血脑屏障上阻断IL-6的活性，可以使患癌果蝇的寿命延长45%。实验小鼠在遭受并死于实验癌症之前必须被安乐死，但研究小组发现，21天后，接受IL-6受体阻滞剂治疗的携带癌症的小鼠中有75%存活，而未经治疗的癌症小鼠中只有25%存活。

“杀死动物的不仅仅是血脑屏障的破坏，”Bilder说。“如果血脑屏障有漏洞，苍蝇可以存活三到四周，而如果它们有肿瘤，当屏障被破坏时，它们几乎会立即死亡。所以，我们认为肿瘤引起了其他事情的发生。也许它让某些东西进入循环，然后穿过破裂的屏障，尽管它也可能是一些东西从大脑进入血液。”

Bilder在苍蝇身上发现了额外的致癌化学物质，他认为这些化学物质与水肿(因液体潴留过多而肿胀)和过度凝血有关，后者会导致静脉堵塞。这两种情况经常伴随癌症。其他研究人员发现，产生肿瘤的苍蝇化学物质与厌食症(食欲不振)和免疫功能障碍有关，这也是许多癌症的症状。

Bilder说，研究果蝇的癌症比研究其他动物(如小鼠和大鼠)的癌症模型有几个优势。首先，研究人员可以一直跟踪苍蝇死亡的那一刻，以确定究竟是什么导致了死亡。出于道德上的考虑，研究人员不允许脊椎动物遭受痛苦，因此研究动物在自然死亡之前会被安乐死，从而无法完全了解死亡的最终原因。对于这些动物来说，肿瘤大小被用作评估动物生存机会的指标。

“我们对直接观察生存和寿命的潜力感到非常兴奋，”他说。“我们认为这是一个真正的盲点，让科学家无法解决肿瘤在局部生长之外是如何杀死肿瘤的问题。这并不是说肿瘤的大小是误导，但果蝇给了我们一种观察癌症的补充方式。”

虽然大多数啮齿动物的癌症研究只涉及几十只动物，但果蝇实验可以涉及数百只个体，这提高了结果的统计意义。果蝇繁殖速度快，自然寿命短，可以更快地进行研究。

Bilder承认果蝇和人类只是远亲，但在过去，这些果蝇黑腹果蝇在了解肿瘤生长因子和致癌基因方面发挥了关键作用。果蝇现在也可能是了解癌症系统性影响的关键。

他说:“苍蝇不仅能长出与我们20年前描述的人类肿瘤相似的肿瘤，而且我们现在看到宿主的反应在恶病质、凝血疾病、免疫反应、细胞因子产生等所有这些方面都有显著的相似之处。”“我认为它(果蝇的肿瘤-宿主反应)是一个超级丰富的领域。我们希望引起人们对这一领域的关注，并吸引其他人从苍蝇的角度、癌症生物学和临床医生的角度从事这一领域的工作。”

这篇新论文的合著者包括加州大学伯克利分校博士后庄秀春、研究生娜塔莉·沃尔夫和前博士生克里斯托弗·尼科莱。这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持(GM090150, GM130388, AI113041, HD092093)。