清除与阿尔茨海默氏症相关的蛋白质受昼夜周期控制

“免疫细胞的昼夜节律调节在生物钟和阿尔茨海默病之间的复杂关系中发挥着作用，”昼夜节律专家、伦斯勒理工学院生物科学副教授珍妮弗·赫尔利(Jennifer Hurley)说。“这告诉我们，健康的睡眠模式可能对缓解阿尔茨海默病的一些症状很重要，这种有益的影响可能是由一种叫做巨噬细胞/小胶质细胞的免疫细胞类型所带来的。”

这项研究是在伦斯勒生物技术和跨学科研究中心进行的，该中心的重点是神经退行性疾病。赫尔利博士与伦斯勒大学教授罗伯特·林哈特(Robert Linhardt)和王春雨(Chunyu Wang)合作，林哈特是糖链专家和合成肝素的发明者，王春雨正在进行的研究详细描述了与阿尔茨海默病有关的蛋白质的产生和传播的几种机制。

CBIS主任Deepak Vashishth说:“这一见解揭示了通过跨学科方法治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的新机制和途径，象征着CBIS在研究和发现方面的实力，为人类健康和福祉提供了一个新的角度。”

昼夜节律系统由一组核心的时钟蛋白组成，它们通过引起酶和激素水平的每日波动来预测昼夜周期，最终影响体温和免疫反应等生理参数。昼夜节律系统的紊乱与糖尿病、癌症和阿尔茨海默氏症等疾病的关联越来越大。

阿尔茨海默病的一个明显迹象是斑块，即大脑中AB42的细胞外团块。巨噬细胞(当它们存在于大脑中时称为小胶质细胞)是一种免疫细胞，可以寻找和破坏不需要的物质，通过吞噬作用从大脑中摄取AB42来清除AB42。在早期的研究中，赫尔利博士及其在爱尔兰皇家外科医学院的合作者研究了巨噬细胞的昼夜节律控制，积累了详尽的数据集，从而有可能看到哪些巨噬细胞的RNA和蛋白质随着昼夜节律振荡。研究人员注意到，巨噬细胞表面有助于制造两种蛋白质的酶的振荡——硫酸肝素蛋白聚糖和硫酸软骨素蛋白聚糖——这两种蛋白都在调节AB42的清除中发挥作用。

这些细胞表面蛋白聚糖是昼夜节律系统和阿尔茨海默病之间的联系吗?在一系列测试这一假设的优雅实验中，研究小组确定了健康巨噬细胞摄入AB42的量随每日昼夜节律而波动。这种模式在没有生物钟的巨噬细胞中没有出现。他们还测量了在具有健康昼夜周期的巨噬细胞表面产生的硫酸肝素蛋白聚糖和硫酸软骨素蛋白聚糖水平的每日波动。当表面细胞蛋白多糖的产生处于最低水平时，AB42的清除率达到峰值，而去除这些蛋白多糖增加了摄取，这表明蛋白多糖抑制了AB42的清除率。

“很明显，这一切都是由生物钟决定的，”赫尔利博士说。“当有很多这种细胞表面蛋白聚糖时，巨噬细胞不会摄取AB42。我们不确定为什么会这样，但肯定有关系。”

这种关系可以用来开发鼓励更大的AB42清除的疗法，也许可以通过提高日常振荡的振幅来实现，随着我们年龄的增长，这种振荡往往会减弱。

“从理论上讲，如果我们能提高这种节律，也许我们就能增加AB42的清除，防止大脑受损，”赫尔利博士说。

在伦斯勒，赫尔利、林哈特和王与格雷琴·t·克拉克、于燕蕾、库珀·a·厄本、张福明和现在中国科学院的傅国一起参与了这项研究。＂硫酸肝素水平的昼夜控制乘以淀粉样蛋白聚集物的吞噬是在美国国立卫生研究院、美国国家科学基金会和沃伦·阿尔珀特基金会的支持下制作的。