控制小胶质细胞中的胆固醇可减轻慢性疼痛，不含阿片类药物

这项研究是由加州大学圣地亚哥分校医学院的资深研究作者、医学博士Yury Miller和麻醉学和药理学教授Tony Yaksh的实验室合作完成的。米勒研究胆固醇代谢、心血管和神经炎症。雅克什专门研究神经性疼痛。

米勒实验室的博士后、第一作者Juliana Navia-Pelaez博士说:“在两个学科的交叉领域工作，并确定胆固醇在激活小胶质细胞(脊髓的免疫细胞)和调节慢性疼痛方面所起的作用，真是令人欣慰。”

“细胞胆固醇的代谢已经与神经系统疾病有关，如阿尔茨海默病，但我们是第一次显示它在慢性疼痛中的作用和潜在机制。”

胆固醇对大脑功能至关重要，无论是在发育阶段还是成年阶段。它是细胞膜的主要成分，是一些激素的前体，也是细胞信使。然而，过多的胆固醇对人体健康有害;大动脉中胆固醇斑块的积聚经常导致心脏病发作和中风。

加州大学圣地亚哥分校的研究小组发现，胆固醇代谢的变化导致了小胶质细胞的重新编程，从而使脊髓中的慢性炎症持续存在。在小胶质细胞中缺乏胆固醇转运蛋白的转基因小鼠无法去除过量的胆固醇，因此即使没有化疗干预，它们也会感到疼痛。

这些细胞的外膜通常是液体的，随着胆固醇的积累而变得坚硬，形成了称为脂筏的漂浮固体平台。作者说，脂筏环境有利于介导炎症反应的细胞蛋白的组装和激活，如toll样受体-4 (TLR4)。

米勒说:“我们惊讶地发现，在CIPN中，扩大的脂筏和TLR4组合持续了数天甚至数周。”“我们甚至开始称它们为炎症反应(inflammarafts)，以强调这些膜结构域在神经炎症和疼痛状态中的重要性。”

为了逆转小胶质细胞中过量胆固醇的有害影响，研究人员使用了改良版的apoA-I结合蛋白(AIBP)，它可以加速胆固醇的去除并破坏炎症反应，但不会破坏生理脂筏。在小鼠椎管内单次注射AIBP可逆转CIPN疼痛，治疗效果持续数周，无不良反应。

Navia-Pelaez说:“我们观察到的AIBP的长期影响指向了这些免疫细胞的重新编程，这意味着胆固醇在基因表达中起着重要作用。”“它甚至可能是小胶质细胞表观遗传改变的驱动因素，最终导致疼痛行为。”

作者说，这些结果是由加州大学圣地亚哥分校和Raft制药公司进行的一系列有前景的研究的一部分。

Yaksh说:“要将这种新的生物制剂推向临床试验，在安全性和动力学方面仍有大量工作要做，但目前的结果非常有希望，因为它们为治疗慢性神经性疼痛的药物开发提供了迄今为止未被重视的靶点——免疫细胞中的炎性物质。”