降胆固醇药物能改善癌症免疫治疗吗?

在对小鼠的研究中，两种降胆固醇药物减缓了肿瘤的生长当它们自己和免疫检查点抑制剂结合时杜克大学的一个研究小组发现。evolocumab (Repatha)和alirocumab (Praluent)这两种药物都被用于治疗一些高胆固醇患者。

“令人兴奋的是，自2015年以来，这些药物已被FDA批准，并已被全球数千名患者使用，杜克大学医学中心的首席研究员李传元博士说。”它们通常都很安全李博士说。

可能还有其他好处，包括患者可以在家服药。这些药物也比大多数癌症治疗更便宜，医学博士詹姆斯·格利(James Gulley)指出免疫疗法NCI的小组癌症研究中心．

“这为研究这种组合提供了可能性。”Gulley博士补充道。李博士和他的同事们希望对这种药物组合进行临床研究。

evolocumab和alirocumab都能阻断PCSK9的活性酶控制“坏”胆固醇水平，也称为低密度脂蛋白胆固醇。但研究人员发现，药物对肿瘤的影响与胆固醇无关。相反，阻断PCSK9使癌细胞在抗癌过程中更加明显免疫细胞．这项由nci资助的研究结果发表在11月11日的《自然》杂志上。

研究人员仍在探索PCSK9在癌症中的作用。的蛋白质李博士说，它在健康细胞中有多种功能，所以它可能在癌细胞中也有其他作用。

“我们认为事情不止如此，他补充道。该团队目前正在进行实验，以观察缺乏PCSK9的癌细胞中会发生哪些其他基因和蛋白质变化。

没有PCSK9，肿瘤生长缓慢

李博士的团队偶然发现了PCSK9。他们偶然发现了一项研究抗癌免疫细胞对调节胆固醇的酶的活性．

“我们认为，也许我们可以研究其他胆固醇调节酶，李博士回忆道。大约在同一时间，他了解到出生时没有PCSK9的人胆固醇水平很低能预防心脏病吗．

因此，该团队决定研究PCSK9是否在癌症中发挥作用。研究人员发现，在实验室实验中，被改造成缺乏PCSK9的癌细胞(通过删除该酶的基因)的生长速度与拥有PCSK9的癌细胞相同。

但当这些细胞被植入小鼠体内时，它们的生长速度比含有PCSK9的癌细胞慢得多。此外，PCSK9抑制剂evolocumab和alirocumab都能减缓小鼠结肠肿瘤的生长。

PCSK9通过控制胆固醇含量来影响血液中的胆固醇水平受体一种像爪子一样的蛋白质，它抓住胆固醇并把它带进肝细胞表面。阻断PCSK9会导致细胞表面有更多的胆固醇受体，从而减少血液中的胆固醇。

研究小组怀疑，删除或阻断PCSK9的抗癌效果与胆固醇有关。但令他们惊讶的是，事实并非如此。当他们在皮肤癌细胞中删除胆固醇受体基因时，并没有减缓癌细胞的生长速度——没有像在这些细胞中删除PCSK9基因那样的影响。

提高免疫检查点抑制剂的效果

尽管PCSK9以其对胆固醇受体的影响而闻名，但它也控制着细胞上其他受体的水平，包括一些参与免疫反应的受体。

与此相符的是，李博士的团队发现，将pcsk9缺失的癌细胞植入小鼠体内会引发一种免疫反应，从而减缓肿瘤的生长。

更重要的是，用免疫检查点抑制剂增强免疫系统可以进一步减缓pcsk9缺失肿瘤的生长。在一些实验中，用免疫检查点抑制剂治疗几乎完全阻止了pcsk9缺失肿瘤的生长。

同样，evolocumab或alirocumab加免疫检查点抑制剂的组合比任何单独的药物更能减缓PCSK9肿瘤的生长。接受这种组合治疗的小鼠也活得更长。

帮助免疫系统发现癌症

接下来，研究人员探索了免疫系统如何与缺乏PCSK9的肿瘤相互作用。鉴于这种酶在调节细胞表面受体方面的作用，他们将重点放在了那里。

在免疫细胞杀死癌细胞之前，它们首先要找到癌细胞。他们通过扫描细胞表面的MHC I来做到这一点，MHC I是一种蛋白质，基本上显示了细胞内发生的事情。对于癌细胞，MHC蛋白通常表明细胞异常，应该被移除。

“唯一的办法是T细胞可以通过MHC分子看到肿瘤细胞中发生了什么。这是绝对关键的格利博士解释道。

研究人员发现，PCSK9影响癌细胞表面MHC I的数量。删除PCSK9或用evolocumab阻断其活性可显著提高皮肤和乳腺癌细胞表面MHC I的数量。此外，PCSK9缺失的肿瘤比含有PCSK9的肿瘤含有更多的抗癌免疫细胞，包括T细胞。

“如果周围有更多的MHC, T细胞可以更清楚地询问肿瘤中发生了什么。免疫疗法的效果会更好，因为免疫系统可以更好地发挥作用。”格利博士说。

另一方面，研究表明免疫疗法并不能很好地对抗MHC基因突变的肿瘤或其他帮助T细胞发现癌细胞的基因。其他科学家正在研究增加肿瘤中MHC水平的策略，例如使用辐射或免疫信号分子细胞因子格利博士指出。