有缺陷的基因使脑细胞变慢

尽管许多类型的自闭症谱系障碍(ASD)被认为有遗传原因，但已识别基因的细胞和分子功能仍不清楚。奥地利科学技术研究所(IST)的科学家们研究了一种高风险基因，发现它在大脑发育的关键阶段发挥着重要作用。

仅在欧盟内部，就有约300万人受到自闭症谱系障碍(ASD)的影响。有些人只受到轻微影响，可以独立生活。其他人有严重的残疾。不同的类型有一个共同点，那就是社交和交流困难，以及重复的刻板行为。几百个基因的突变与自闭症谱系障碍有关。其中一种叫做Cullin 3，这是一种高风险基因:这种基因的突变几乎肯定会导致疾病。但这种基因究竟是如何影响大脑的呢?为了进一步了解它，盖亚·诺瓦里诺教授研究小组的博士生贾斯敏·莫兰德尔和莉娜·施瓦茨转向Cullin 3基因部分失活的小鼠，并将它们与健康的兄弟姐妹进行比较。他们的研究结果刚刚发表在杂志上自然通讯．

在一系列的行为和运动测试中，研究小组想看看转基因小鼠是否能模仿这种类型的自闭症患者的一些特征，从而可以用作模型生物。在其中一项所谓的三室社交测试中，一只老鼠可以自由地探索一个盒子中三个相邻的房间，这些房间由小门连接起来。现在，科学家们把另外两只老鼠放在外面的盒子里:一只是它已经熟悉的老鼠，另一只是它从未见过的老鼠。“健康的老鼠通常更喜欢新老鼠，而不是已经熟悉的老鼠，”该研究的共同第一作者贾斯敏·莫兰德尔解释说。然而，Cullin 3基因改变的小鼠没有表现出识别的迹象。此外，小鼠有运动协调缺陷以及其他与asd相关的认知障碍。在这个小鼠模型的帮助下，研究小组能够深入了解导致这些变化的机制。

危险的蛋白质堆积

在研究老鼠的大脑时，研究人员注意到一些脑细胞的位置发生了非常微妙但一致的变化。这些所谓的神经元或神经细胞起源于大脑的一个特殊区域。从那里，它们向最上层迁移，直到它们在皮层中找到指定的位置。这是一个非常敏感的过程，即使它们移动速度的微小变化也会改变皮层的结构。通过标记迁移的神经元，科学家可以追踪它们的运动。“我们可以观察到迁移缺陷——神经元滞留在皮层下层，”该研究的另一位共同第一作者莉娜·施瓦茨(Lena Schwarz)描述道。但是为什么细胞没有按它们应该的方式运动呢?

答案在于Cullin 3在蛋白质生命结束时所起的重要作用。当它们的时间到了，基因Cullin 3标记它们进行降解——这个过程必须受到严格的调控，以防止蛋白质积累。为了找出Cullin 3基因缺陷时，哪些蛋白质被错误调控，Morandell和Schwarz系统地分析了小鼠大脑的蛋白质组成。“我们正在研究突变体大脑中积累的蛋白质，发现了一种名为Plastin 3的蛋白质。然后盖亚在走廊上看到了一张描述IST奥地利舒尔小组工作的海报，我们非常兴奋，”贾斯敏·莫兰德尔说。“他们独立地研究了Plastin 3作为细胞运动的调节器，并获得了与我们互补的结果。从那时起，我们开始合作，”盖亚·诺瓦里诺教授回忆道。

事实证明，在神经元细胞迁移的背景下，以前不为人知的蛋白质Plastin 3实际上在这一过程中起着重要作用。“如果Cullin 3基因失活，Plastin 3蛋白就会聚集，导致细胞迁移速度变慢，移动距离变短。这正是我们在Cullin 3突变小鼠的皮层中看到的情况，”博士生Lena Schwarz说。

一条危险的道路?

所有这一切都发生在大脑发育的早期阶段，大约在怀孕的中途——远早于任何人注意到胎儿的任何差异。诺瓦里诺致力于改善自闭症患者的诊断和治疗方案，他解释说:“在大脑发育过程中确定这些关键窗口对微调特定形式的自闭症患者的治疗可能是极其重要的。”“对Plastin 3的后续研究可能为一些治疗方法铺平道路。抑制这种蛋白质的积累最终可以缓解患者的一些症状，”施瓦茨说。

“我们现在知道，Cullin 3的缺陷会导致Plastin 3水平的增加。这种紧密的相关性表明，Plastin 3蛋白水平可能是控制细胞内在运动的一个重要因素，”Jasmin Morandell说。她最近刚毕业，可能会利用她在大脑发育方面的专业知识来研究亨廷顿舞蹈症。Lena Schwarz接下来将转向其他高危ASD基因，看看降解途径中的其他蛋白质如何与ASD有关。在目前的研究中，诺瓦里诺小组与Danzl和Schur小组以及罗马大学的一位同事合作。诺瓦里诺赞扬了该研究所的多学科精神，他说:“尽管有大流行，但在大约两年半的时间内完成了这项广泛的研究，这是在我们的邻居IST奥地利的支持下才得以实现的。”