利用人工智能设计更好的抗体药物

然而，开发这种抗体药物绝非易事。基本要求是抗体以最佳的方式与目标分子结合。同时，抗体药物必须满足一系列附加标准。例如，它不应该在体内引发免疫反应，它应该是有效的生物技术生产，它应该在很长一段时间内保持稳定。

一旦科学家们发现了一种与所需分子目标结构结合的抗体，开发过程还远远没有结束。相反，这标志着一个阶段的开始，在这个阶段中，研究人员试图使用生物工程来改善抗体的特性。由巴塞尔苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系教授Sai Reddy领导的科学家们现在开发了一种支持这一优化阶段的机器学习方法，有助于开发更有效的抗体药物。

机器人最多只能管理几千个

当研究人员以治疗形式优化整个抗体分子(即不仅仅是抗体片段)时，通常是从与所需目标结构结合良好的抗体先导候选开始。然后，研究人员随机突变携带抗体蓝图的基因，以便在实验室中产生数千个相关的候选抗体。下一步是在它们之间进行搜索，以找到与目标结构绑定最好的那些。“通过自动化流程，你可以在实验室里测试几千种候选治疗方法。但对更多的人进行筛查实际上是不可行的，”雷迪说。通常情况下，这一筛选中最好的12种抗体会进入下一步，并测试它们是否符合其他标准。他说:“最终，这种方法可以让你从几千个抗体中识别出最好的抗体。”

通过机器学习增加候选人池

雷迪和他的同事们现在正在使用机器学习技术，将待测试抗体的初始数量增加到数百万。Reddy说:“可供选择的候选药物越多，找到真正符合药物开发所需的所有标准的药物的机会就越大。”

ETH的研究人员使用罗氏抗体抗癌药物赫赛汀(Herceptin)为他们的新方法提供了概念证明，该药物已在市场上上市20年。Reddy解释说:“但我们并不是在寻求如何改进它的建议——你不能只是追溯性地改变一种已批准的药物。”“我们选择这种抗体的原因是因为它在科学界是众所周知的，而且它的结构在开放获取的数据库中发表。”

计算机预测

ETH的研究人员从赫赛汀抗体的DNA序列开始，使用几年前开发的CRISPR突变方法创建了大约4万个相关抗体。实验表明，其中1万个蛋白与目标蛋白(一种特定的细胞表面蛋白)结合良好。科学家们使用这4万个抗体的DNA序列来训练机器学习算法。

然后，他们应用训练过的算法搜索了一个包含7000万个潜在抗体DNA序列的数据库。对于这7000万个候选蛋白质，算法预测了相应的抗体与目标蛋白质的结合程度，从而得到了一个包含数百万个预期结合序列的列表。

通过进一步的计算机模型，科学家们预测了这数百万个序列在多大程度上满足药物开发的附加标准(耐受性、产量、物理性质)。这将候选序列的数量减少到8000个。

发现更好的抗体

从计算机上优化的候选序列列表中，科学家们选择了55个序列，从中在实验室中产生抗体并表征它们的特性。随后的实验表明，其中一些比赫赛汀本身更容易与目标蛋白结合，而且比赫赛汀更容易生产和更稳定。Reddy说:“一种新的变异甚至可能比赫赛汀更能在体内耐受。”“众所周知，赫赛汀会引发微弱的免疫反应，但在这种情况下，这通常不是问题。”然而，对于许多其他抗体来说，这是一个问题，为了药物开发，有必要进行预防。

ETH的科学家们现在正在应用他们的人工智能方法来优化临床开发中的抗体药物。为此，他们最近成立了ETH分拆公司deepCDR Biologics，与早期和成熟的生物技术和制药公司合作开发抗体药物。