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发布于2021年2月8日晚9点
一项新的研究表明，基因转录本表达的差异——从DNA中复制的读数，帮助维持和构建我们的细胞——可能是理解具有共同遗传风险因素的精神障碍如何导致不同的发病模式、症状、病程和治疗反应的关键。这项研究由美国国立卫生研究院下属的国家精神卫生研究所(NIMH)的研究人员进行，研究结果发表在该杂志上神经精神药理学。
“重大精神疾病，如精神分裂症、躁郁症和重度抑郁症，都有共同的遗传根源，但每种疾病在每个人身上表现不同。”说弗朗西斯·j·麦克马洪，医学博士他是该研究的资深作者，也是该研究的负责人人类遗传学科这是校内研究计划NIMH的一部分。“我们想调查为什么疾病表现不同，尽管看起来遗传相似。”
麦克马洪和他的同事们怀疑大脑的转录组可能藏有一些线索。人类基因组由DNA组成，DNA包含帮助维持和构建细胞的指令。这些指令必须阅读，然后复制成所谓的“抄本”，以便执行。重要的是，许多不同的转录本可以从单个基因复制，产生各种蛋白质和其他输出。转录组是在体内发现的一整套转录本。
研究人员使用死后组织样本检查了200人的大脑转录组，这些人要么被诊断患有精神分裂症、躁郁症、重度抑郁症，要么没有已知的精神疾病。研究人员检查了亚属前扣带皮层中表达的基因和转录本，这是一个涉及情绪障碍、奖励、冲动控制和情绪调节的大脑部位。脑组织样本来自人类大脑收集核心由NIMH的芭芭拉·利普斯卡博士策划，她是这篇论文的联合高级作者。
为了增加检测稀有转录本的几率，研究人员以比以前研究中使用的分辨率高约4倍的分辨率对转录本进行测序。这项技术识别出的转录本是之前使用相同方法在较低分辨率下进行的研究的1.5倍，证实了这种测序方法可以提取出许多原本会被遗漏的转录本。
研究人员发现，患有精神障碍的人和没有精神障碍的人在基因表达上只有适度的差异。然而，当他们专注于文字记录时，他们发现两组个体之间的差异是原来的两到三倍。当研究人员比较两组患有精神障碍的个体之间的转录本时，最显著的差异出现了——例如，双相情感障碍与精神分裂症，抑郁症与精神分裂症，抑郁症与双相情感障碍。
“当我们在转录水平分析中比较疾病时，我们看到了明显的差异，”麦克马洪博士说。”大多数表达不同的转录本——在高水平和低水平上产生——在患有不同疾病的人身上表达方向相反。有些转录本在情绪障碍患者中表达方向相同，而在精神分裂症患者中表达方向相反。”
例如，基因中的不同转录本，SMARCA2一种已知的自闭症谱系障碍的风险基因，它调节许多其他在神经元发育中重要的基因的表达，在精神分裂症患者的大脑样本中与在双相情感障碍患者的大脑样本中表达不同。
在转录过程中，基因的部分指令可能被保留或遗漏。研究人员发现，调节这种包容和排斥的常见遗传变异，称为剪接数量性状位点(sQTLs)，可能在每种疾病的遗传风险中发挥着显著作用。
“我们发现，不同疾病中基因表达的细微差异反映了转录水平上更明显和诊断特异性的变化。”麦克马洪说。“一个细胞可以表达同一基因的许多不同转录本，从而产生不同的蛋白质，并可能导致不同的疾病过程。”
为了更好地理解不同转录本的功能，选择性剪接的时间，以及特定大脑区域和细胞类型的转录组差异，还需要更多的研究。然而，目前的研究阐明了理解转录水平差异的重要性，以全面了解为什么精神障碍在发病、进展和症状方面有所不同。
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