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张贴于2021年1月7日下午2点
研究人员成功地使用dna编辑技术延长了患有早衰症相关遗传变异的小鼠的寿命。早衰症是一种罕见的遗传疾病，会导致儿童极度早衰，并显著缩短他们的预期寿命。这项研究发表在《自然》杂志上，由美国国立卫生研究院下属的国家人类基因组研究所(NHGRI)合作完成;哈佛大学和麻省理工学院Broad研究所，波士顿;以及田纳西州纳什维尔的范德比尔特大学医学中心。
DNA由四种化学碱基组成- A, C, G和T.早衰症，也被称为Hutchinson-Gilford早衰症综合征，是由核层蛋白A (LMNA)基因突变引起的，其中一个DNA碱基C被改变为T.这种变化增加了有毒蛋白质早衰素的产生，从而导致快速衰老过程。
大约每400万名儿童中就有一人在出生后的头两年被诊断出患有早衰症，几乎所有这些儿童在儿童和青少年时期都出现了通常与老年有关的健康问题，包括心血管疾病(心脏病和中风)、脱发、骨骼问题、皮下脂肪减少和皮肤硬化。
在这项研究中，研究人员使用了一种突破性的dna编辑技术基本编辑这种方法在不破坏DNA的情况下用一个DNA字母替换另一个字母，以研究改变这种突变如何影响小鼠的早衰症样症状。
“这种毁灭性疾病对受影响的儿童及其家庭造成的损失怎么说都不为过。”弗朗西斯·s·柯林斯医学博士说，他是NHGRI医学基因组学和代谢遗传学分支的高级研究员，美国国立卫生研究院主任，也是该论文的通讯作者。“一种特定的突变导致几乎所有受影响的儿童患病，这一事实让我们意识到，我们可能有解决根本原因的工具。只有对基础基因组学研究进行长期投资，才能开发出这些工具”。
这项研究是继最近早衰症研究的另一个里程碑之后美国食品和药物管理局批准了治疗早衰症的首个疗法2020年11月，一种名为lonafarnib的药物上市。药物治疗可以延长一些寿命，但不是治愈。dna编辑方法可能在未来提供一种额外的、甚至更引人注目的治疗选择。
David Liu博士和他在Broad研究所的实验室于2016年开发了碱基编辑方法，部分资金由NHGRI提供。
“CRISPR编辑虽然是革命性的，但还不能在多种细胞中精确改变DNA，”这篇论文的资深作者刘博士说。“我们开发的基础编辑技术就像文字处理器中的查找和替换功能。它在将一个碱基对转换为另一个碱基对方面非常有效，我们认为这对治疗早衰症等疾病非常有效”。
为了测试他们的碱基编辑方法的有效性，该团队最初与早衰症研究基金会合作，从早衰症患者身上获得结缔组织细胞。该团队在实验室环境中对患者细胞内的 LMNA 基因使用了碱基编辑器。这种治疗固定了90%细胞的突变。
“早衰症研究基金会很高兴能与美国国立卫生研究院的柯林斯博士团队和布罗德研究所的刘博士团队合作进行这项开创性的研究早衰症研究基金会的联合作者和医学主任莱斯利·戈登博士说，该基金会为这项研究提供了部分资金。“这些研究结果为研究儿童早衰症的新疗法和治愈方法提供了令人兴奋的新途径”。
在这一成功之后，研究人员测试了基因编辑技术，他们在出生后不久将dna编辑混合物静脉注射到近12只患有早衰症突变的小鼠体内。该基因编辑器成功地恢复了包括心脏和主动脉在内的各种器官中相当比例的细胞中 LMNA 基因的正常DNA序列。
在治疗6个月后，许多小鼠细胞类型仍然保持了正确的DNA序列。在主动脉中，结果甚至比预期的还要好，因为编辑过的细胞似乎已经取代了那些携带早衰症突变的细胞，并从早期恶化中退出。最引人注目的是，接受治疗的小鼠的寿命从7个月增加到近1.5年。研究中使用的小鼠的平均正常寿命是两年．
“作为一名内科科学家，想到你在实验室里研究的一个想法可能真的有治疗效果，这是非常令人兴奋的，范德比尔特大学医学中心心血管医学部医学助理教授乔纳森·d·布朗博士说。“我们的最终目标是尝试为人类开发这种技术，但在这些模型系统中，我们还需要首先解决其他关键问题”。
这项研究的资金部分由NHGRI、NIH共同基金、国家过敏和传染病研究所、国家生物医学成像与工程研究所、国家普通医学科学研究所、国家心肺血液研究所和国家先进转化科学中心支持。
