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发布于2021年4月13日下午2点
美国国立卫生研究院的研究人员已经确定并测试了一种药物组合，可以利用小细胞肺癌(SCLC)的弱点，这是一种侵略性的、危险的癌症。科学家们针对的是癌细胞繁殖过程中的一个弱点，它会加剧本已很高的复制压力——这是许多癌症中细胞生长失控的标志，会破坏DNA，迫使癌细胞不断自我修复。在一个小型临床试验中，这两种药物缩小了SCLC患者的肿瘤。该小组于4月12日报告了其研究结果癌症细胞．
虽然许多小细胞肺癌患者最初对化疗有反应，但他们缺乏有效的后续治疗。这些患者在第一次治疗停止后，病情复发，通常还能存活几周。美国国立卫生研究院国家癌症研究所(NCI)和国家先进转化科学中心(NCATS)的科学家们合作寻找治疗这些癌症的另一种选择，这些癌症是一大类类似疾病的一部分，称为小细胞神经内分泌癌症。
“我们希望找到新的药物和组合，在治疗上利用这种脆弱性。”领导这项研究的NCI的Anish Thomas博士说。“我们看到了潜在的机会，因为新化学品和药物的储备正在迅速扩大。”
NCI小组与NCATS的合著者克雷格·托马斯博士和他的团队合作，使用NCATS的基质筛选平台以及专业知识，以探索近3000种药物的潜力，这些药物来自实验室中针对SCLC细胞的研究性和已批准的药物库。
NCATS的机器人支持的高通量筛选技术使科学家能够以各种方式快速测试数千种不同的药物和药物组合。科学家可以研究最有希望的药物和药物组合，确定每种药物的最有效剂量，并更多地了解这些药物的作用机制。
研究小组发现了多种药物组合，包括导致DNA损伤的常用化疗药物和旨在阻止DNA修复的药物。其中最有效的组合之一是美国食品和药物管理局(fda)批准的化疗药物拓扑替康(topotecan)和一种研究药物M6620 (berzosertib)，后者可以阻断一种名为ATR的酶，这种酶在DNA修复中起着作用。
“许多令人兴奋的进展导致了ATR抑制剂的临床可用性，包括berzosertib，”NCATS的翻译科学家、合著者Michele Ceribelli博士说。“阻断ATR酶意味着癌细胞不能正确地对DNA破坏剂做出反应。这使得化疗更加有效。”
NCI的研究人员在一项涉及SCLC患者的临床试验中测试了berzosertib-topotecan药物组合，这些患者要么在初始治疗后复发，要么在治疗后停止工作。他们发现，这种药物组合帮助超过三分之一的参与者(25人中有9人)在某种程度上有所改善。在某些情况下，这种改善持续了6个月。
“在转化过程中有很多未知因素，克雷格·托马斯说。“如此大规模的联合筛选实验可以揭示越来越多样化的化合物和药物的药理学关系。在最好的情况下，这些筛查的结果可以帮助临床团队优先考虑他们的工作。”
当科学家们更仔细地观察肿瘤样本时，他们发现那些肿瘤因治疗而变小的患者，其参与细胞快速生长和DNA修复的基因表现出更强的活性。研究结果表明，研究人员可以开发一种更个性化的方法来治疗SCLC患者以及其他类型的小细胞神经内分泌癌症。
作为下一步，NCI正在赞助一项更大的临床试验，以比较berzosertib和拓扑替康联合使用与单独使用拓扑替康在SCLC患者中的效果。
有关该临床试验的更多信息，请访问:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03896503
这项工作得到了NCI癌症研究中心(ZIA BC 011793)和NCATS临床前创新部门的内部项目的支持。
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