工程免疫细胞传递抗癌信号，防止癌细胞扩散

“这是一种新的免疫治疗方法，似乎有希望成为转移性癌症的潜在治疗方法，”该研究的领导者，NCI癌症研究中心的医学博士Rosandra Kaplan说。

转移性癌症，即从原发部位扩散到身体其他部位的癌症，是出了名的难以治疗。卡普兰博士的团队一直在探索另一种方法:首先防止癌症扩散。

在癌症扩散之前，它会发出信号，让远处的部位为癌症的到来做好准备——比如在到达酒店房间之前，提前打电话把枕头拍松。卡普兰博士在2005年发现的这些“准备就绪”的位点被称为转移前壁龛。

在这项新研究中，NCI团队探索了免疫细胞在转移前小生境中的行为。因为卡普兰博士是一名儿科肿瘤学家，所以该团队主要研究了植入横纹肌肉瘤这是一种发生在儿童肌肉中的癌症，通常会扩散到肺部。

为了研究转移前生态位，研究人员观察了在腿部肌肉中形成肿瘤但在肺部发现癌症之前的小鼠的肺部。国家癌症研究所的科学家们发现，免疫系统攻击癌症的自然能力是存在的，但在肺部被积极抑制。杀死癌症的免疫细胞很少，但抑制免疫系统的细胞却很多。

特别是髓样细胞，在转移前小生境中大量存在，并随着癌症的进展继续聚集在那里。髓系细胞是人体对感染、损伤和癌症的第一反应。当它们检测到威胁时，通常会产生白细胞介素12 (IL-12)，这是一种警告并激活其他免疫细胞的信号。但研究人员发现，肺转移前小生态位的骨髓细胞反而发出信号，告诉抗癌免疫细胞停止行动。

卡普兰博士解释说，肺转移前小生境的这些特征使癌细胞在扩散时得以繁殖。

NCI研究小组想知道他们是否可以利用髓系细胞，通过改变它们传递的信息来刺激免疫系统在转移前小位发挥作用。因此，他们使用基因工程将额外的IL-12基因添加到实验室小鼠的骨髓细胞中。

卡普兰博士说:“我们选择髓系细胞来运送IL-12，是基于它们对肿瘤和转移位点的独特定位能力。”“有了IL-12，我们正在加大对一个被压制的信息的宣传力度。”

在患有横纹肌肉瘤的小鼠中，这些被称为GEMys的基因工程骨髓细胞在原发肿瘤和转移部位产生IL-12。研究人员发现，正如所希望的那样，GEMys招募并激活了转移前小位中的抗癌免疫细胞，并降低了抑制免疫系统的信号。

“我们很高兴地看到GEMys在转移前小众领域‘改变了对话’。它们现在在告诉其他免疫细胞准备好对抗癌症，”卡普兰博士说。

结果，接受GEMys治疗的小鼠肺部转移性癌症较少，肌肉肿瘤较小，而且它们的寿命明显长于接受非工程骨髓细胞治疗的小鼠。研究人员在研究胰腺肿瘤扩散到肝脏的小鼠时发现了类似的结果。

NCI研究小组还发现，结合化疗、手术或t细胞转移治疗，GEMy治疗的效果得到了改善。例如，在GEMy输注前两天给小鼠单剂量的化疗治愈了患有横纹肌肉瘤的小鼠，这意味着治疗完全消除了100多天的所有癌症痕迹。

“在我的研究中，我从未见过这种持久的治疗方法。通常情况下，癌症的生长在治疗后会放缓，但随后它会卷土重来，”卡普兰博士说。

研究小组还发现了化疗和GEMys组合可能预防癌症复发的证据。当研究人员将癌细胞重新引入已经通过联合治疗治愈的小鼠体内时，肿瘤没有形成。研究人员解释说，这表明联合治疗会对癌症留下长期的“免疫记忆”。

作为研究的最后一步，研究人员用实验室培养的人类细胞创造了GEMys。在实验室培养皿中，经过基因工程改造的人类细胞产生了IL-12，并激活了抗癌免疫细胞。

该团队计划在成人癌症患者的临床试验中测试人类GEMys的安全性，如果证明它是安全的，则用于儿童和青少年癌症患者。他们希望探索许多未解的问题，包括GEMys的归巢模式在人和小鼠中是否相似，以及GEMys中的IL-12是否会对患者产生副作用。

但有几个因素让研究人员感到放心。“我们提供了少量的IL-12，类似于身体对感染的自然反应，产生了对抗癌症的免疫激活的连锁反应。此外，GEMys在体内不会迅速繁殖，所以它们不会让IL-12充斥系统，”该研究的第一作者Sabina Kaczanowska博士解释道。这些都是重要的考虑因素，因为体内高水平的IL-12可能是有毒的。

卡普兰博士补充说:“尽管计划细胞疗法的首次人体试验存在挑战，但我很高兴能够获得NIH临床中心的资源，并能够依靠我的NCI同事的经验，他们在开发癌症细胞疗法方面拥有数十年的经验。”