食管癌使隐藏在我们基因组中的古老逆转录病毒复活

“这很令人惊讶，”亚当·巴斯博士说，他是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科外科医生学院和赫伯特·欧文综合癌症中心的赫伯特和佛罗伦萨·欧文医学教授，他领导了5月10日发表的这项研究自然遗传学．

“我们并没有专门寻找病毒元素，但这一发现开辟了一系列潜在的癌症靶点，我认为作为增强免疫治疗的方法，这将是非常令人兴奋的。”

化石病毒和癌症

人类基因组中古老的逆转录病毒片段——被称为内源性逆转录病毒元件(ERVs)——在癌症中发挥作用的观点并不新鲜。虽然ERV序列随着时间的推移已经退化，不能产生病毒颗粒，但病毒化石有时会插入其他基因，破坏它们的正常活动，或充当打开致癌基因的开关。

然而，最近的研究表明，如果ERVs被转录成RNA链，它们也可以对抗癌症。

巴斯说:“当细胞激活大量的erv时，大量的双链RNA被制造出来并进入细胞质。”“这会产生一种类似病毒感染的状态，并可能导致炎症反应。通过这种方式，ERVs可能会使癌症更容易受到免疫治疗的影响，许多研究人员正在研究如何欺骗癌细胞激活ERVs。”

食管癌打开ERVs

在这项新的研究中，Bass和他的同事们从小鼠组织中创造了食管类器官，以跟踪癌症从正常细胞到恶性肿瘤的发展。

利用这些类器官，Bass发现食管癌中一种名为SOX2的特定促癌基因会诱导许多erv的表达。

由于ERV的表达和由ERV表达引起的双链rna的积累可能对细胞有毒，研究人员发现有一种叫做ADAR1的特殊酶可以快速降解这些双链rna。

虽然ADAR1的作用尚不清楚，但其他研究人员也认为它与食管癌有关。已知ADAR1水平与生存率低相关。巴斯说:“癌症依赖ADAR1来防止一种对细胞非常有毒的免疫反应。”

一些食管癌患者目前正在接受免疫疗法，已被证明可以延长几个月的生存期。巴斯说:“阻断ADAR1可能对食管癌有直接疗效，抑制ADAR1甚至可能通过增强食管癌患者的癌症免疫治疗效果而产生巨大影响，我们对此充满热情。”

类器官揭示了SOX2癌症的其他潜在靶点

除了有关ADAR1和ERVs的结果之外，通过类器官基因组工程对食管癌发展进行建模的过程也揭示了食管癌的许多其他过程，这些过程可能会导致新的治疗方法。

巴斯说:“我们使用类器官从正常细胞中构建癌症的方式是一个揭示致癌活动和测试治疗靶点的强大系统。”“通过在这些模型中逐个改变个体基因组，我们可以看到哪些基因改变组合会导致癌症，然后确定肿瘤形成的具体机制。”

目前研究中的类器官始于SOX2基因的过表达，SOX2基因是一种常见的扩增因子，可促进鳞状癌的发展。

在这项研究中，巴斯团队建立了一个类器官面板，模拟了从正常食道到完全转化的癌症的光谱。

通过能够评估正常和癌性类器官的差异特征，该团队可以剖析SOX2的活性在正常和癌性组织中的差异。他说:“了解其中的差异很重要，因为潜在的治疗方法需要针对癌症功能，但对正常组织的影响较小。”“杀死癌细胞相对容易。问题是，如何杀死癌细胞而不伤害其他细胞?”

类器官显示，当SOX2过度活跃时，两个肿瘤抑制因子被灭活，SOX2与其他因素一起工作，除了对erv的诱导产生影响外，还会启动各种致癌基因。

“这些发现揭示了SOX2食管癌的新弱点，”Bass说，“这将使我们开始开发能够精确靶向癌细胞的治疗方法，并改善患者的治疗。”