阿尔茨海默病斑块的替代来源证据越来越多

几十年来，该领域的科学家一直认为，这种含有β淀粉样蛋白(amyloid- β)的斑块在细胞外积聚，是导致阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)中观察到的脑损伤的关键第一步。由纽约大学格罗斯曼医学院和内森·克莱恩研究所的研究人员领导的这项新研究挑战了这一被称为淀粉样蛋白级联假说的观点。

最新的研究结果表明，阿尔茨海默病的神经元损伤特征在这些线状淀粉样斑块完全形成并在大脑中聚集之前就在细胞内扎根。

作为封面文章发表在杂志上自然神经科学在线6月2日，该研究追踪了在阿尔茨海默病培育的小鼠中观察到的根功能障碍与脑细胞溶酶体有关。这些是每个细胞内的小囊，充满酸性酶，参与日常细胞反应和疾病代谢废物的常规分解、清除和回收。研究人员指出，当细胞自然死亡时，溶酶体也是分解和处理细胞自身部分的关键。

作为研究的一部分，研究人员追踪了完整小鼠细胞溶酶体中酸活性的下降，因为细胞在疾病中受损。纽约大学朗格尼健康中心和内森·克莱恩开发的成像测试(追踪细胞废物的清除)显示，某些脑细胞溶酶体在与所谓的自噬液泡融合时变大，这些自噬液泡中充满了未能被分解的废物。这些自噬液泡也含有早期形式的β淀粉样蛋白。

在受损最严重并最终导致过早死亡的神经元中，液泡聚集在一起，呈“花朵状”，从细胞外膜凸出，聚集在每个细胞的中心(或细胞核)周围。β淀粉样蛋白在细胞内形成纤维，这是阿尔茨海默病的另一个标志。事实上，研究人员在一些受损神经元中观察到几乎完全形成的斑块。

“我们的研究结果首次将阿尔茨海默病中观察到的神经元损伤来源为β淀粉样蛋白首次出现的脑细胞溶酶体内的问题，”该研究的首席研究员Ju-Hyun Lee博士说。

“以前，工作假设主要将阿尔茨海默病中观察到的损害归因于脑细胞外淀粉样蛋白积聚之后，而不是之前和神经元内部，”Lee说，他是精神病学和纽约大学朗格尼健康系的研究助理教授，也是内森·克莱恩的研究科学家。

“这项新证据改变了我们对阿尔茨海默病进展的基本认识;这也解释了为什么这么多旨在去除淀粉样斑块的实验疗法未能阻止疾病的进展，因为在斑块在细胞外完全形成之前，脑细胞就已经瘫痪了，”该研究的高级研究员拉尔夫·尼克松医学博士说。

“我们的研究表明，未来的治疗应该集中在逆转溶酶体功能障碍和重新平衡大脑神经元内的酸水平上，”尼克松说，他是纽约大学朗格尼分校精神病学和细胞生物学系的教授，也是内森·克莱恩痴呆症研究中心的主任。

研究人员表示，他们已经在研究实验性疗法，以治疗在研究中观察到的溶酶体问题。

最近的一项研究(发表于4月科学的进步)的研究发现，细胞废物处理问题的一个原因是一种名为PSEN1的基因。人们早就知道该基因会导致阿尔茨海默病，但它在导致这种疾病中的额外作用(通过溶酶体功能障碍)直到现在才变得清楚。

他们最近的工作还表明，PSEN1小鼠阿尔茨海默病模型中的神经元损伤可以通过恢复溶酶体中适当的酸水平来逆转。

这项工作涉及美国专利9,265,735，涉及基于逆转溶酶体脱酸的治疗阿尔茨海默病的方法，溶酶体脱酸是废物积聚的根本原因。专利的条款和条件正在按照卫生系统的政策进行管理。

根据美国国家老龄化研究所(National Institute on Aging)的数据，超过600万美国人(其中大多数年龄在65岁或以上)患有痴呆症，这是一种由于阿尔茨海默病而逐渐丧失思考、记忆和推理能力的疾病。

这些研究的资金由美国国家卫生研究所拨款P01AG017617, P50AG025688和R01AG062376提供。

除了Lee和Nixon，其他参与这项研究的NYU Langone和Nathan Kline研究人员有:Dun-Sheng Yang、Chris Goulbourne、Eunju Im、Philip Stavrides、Ann Pensalfini、Cynthia Bleiwas、Martin Berg、Chunfeng Huo、James Peddy、Monika Pawlik、Efrat Levy和Mala Rao。其他参与研究的人员包括:俄勒冈州希尔斯伯勒市赛默飞世尔科学公司的Han Chan和Cedric Bouchet-Marquis;以及德国图宾根大学的Mathias Staufenbiel。