实验药物有望治疗阿尔茨海默病

“在老鼠身上的发现并不总是适用于人类，尤其是在阿尔茨海默病方面，”该研究的联合负责人说安娜·玛丽亚·库尔沃，医学博士，博士罗伯特和Renée贝尔弗神经退行性疾病研究主席，教授发育与分子生物学他是该学院的联席主任老龄化研究所在爱因斯坦。“但令人鼓舞的是，我们在研究中发现，导致小鼠患阿尔茨海默病的细胞清洁能力下降，也发生在患有阿尔茨海默病的人身上，这表明我们的药物可能也对人类有效。”在20世纪90年代，Cuervo博士发现了这种被称为伴侣介导的自噬(CMA)的细胞清洁过程的存在，并发表了200篇关于其在健康和疾病中的作用的论文。

随着人们年龄的增长，CMA的效率会降低，增加了不需要的蛋白质积累成破坏细胞的不溶性团块的风险。事实上，阿尔茨海默氏症和所有其他神经退行性疾病的特点是患者大脑中存在有毒蛋白质聚集物。《细胞》杂志的论文揭示了CMA和阿尔茨海默病之间的动态相互作用，神经元中CMA的缺失会导致阿尔茨海默病，反之亦然。研究结果表明，加速CMA的药物可能为治疗神经退行性疾病带来希望。

建立CMA与阿尔茨海默病的联系

Cuervo博士的团队首先研究了CMA受损是否会导致阿尔茨海默氏症。为此，他们通过基因工程改造了一只小鼠，使其具有缺乏CMA的兴奋性大脑神经元。在一种脑细胞中缺乏CMA足以导致短期记忆丧失、行走障碍和其他阿尔茨海默病啮齿动物模型中经常出现的问题。此外，缺乏CMA严重破坏了蛋白质平衡——细胞调节自身所含蛋白质的能力。正常情况下可溶的蛋白质变成了不可溶的，并有聚集成有毒聚集体的危险。

Cuervo博士怀疑反过来也是对的:早期阿尔茨海默氏症会损害CMA。因此，她和她的同事们研究了早期阿尔茨海默氏症的小鼠模型，在这个模型中，大脑神经元产生了有缺陷的tau蛋白副本。证据表明，tau蛋白的异常拷贝聚集在一起形成神经原纤维缠结，导致阿尔茨海默氏症。研究小组专注于海马体神经元内的CMA活动，海马体是大脑中对记忆和学习至关重要的区域。他们发现，与对照组动物相比，这些神经元中的CMA活性显著降低。

那早期阿尔茨海默氏症患者呢?它也会阻断CMA吗?为了找到答案，研究人员观察了阿尔茨海默氏症患者死后大脑神经元的单细胞rna测序数据，以及健康个体的对照组。测序数据显示了CMA在患者脑组织中的活动水平。果然，早期阿尔茨海默氏症患者的CMA活性受到一定程度的抑制，随后晚期阿尔茨海默氏症患者大脑中的CMA活性受到更大的抑制。

Cuervo博士说:“当人们到了70或80岁的时候，CMA的活动通常比他们年轻时减少了30%左右。”“大多数人的大脑可以弥补这种衰退。但如果再加上神经退行性疾病，对大脑神经元正常蛋白质构成的影响可能是毁灭性的。我们的研究表明，CMA缺乏与阿尔茨海默病的病理发生协同作用，极大地加速了疾病的进展。”

一种新药物可清洁神经元并逆转症状

Cuervo博士和她的团队开发了一种新的药物，显示出治疗阿尔茨海默氏症的潜力，这是一个令人鼓舞的发现。Cuervo博士说:“我们知道CMA能够消化有缺陷的tau蛋白和其他蛋白质。”“但阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中缺陷蛋白的数量超过了CMA，并基本上削弱了它。我们的药物通过提高CMA关键成分的水平来恢复CMA的效率。”

在CMA中，被称为伴侣的蛋白质与身体细胞中受损或有缺陷的蛋白质结合。伴侣将他们的货物运送到细胞的溶酶体-充满酶的膜结合细胞器，它可以消化和回收废物。然而，为了成功地将它们的货物送入溶酶体，伴侣必须首先将物质“停靠”到一个名为LAMP2A的蛋白质受体上，该受体从溶酶体的膜上生长出来。溶酶体上的LAMP2A受体越多，CMA活性可能越高。这种名为CA的新药通过增加这些LAMP2A受体的数量起作用。

Cuervo博士说:“人一生中产生的LAMP2A受体数量是一样的。”“但随着年龄的增长，这些受体退化得更快，所以老年人用于将不需要的蛋白质输送到溶酶体的受体往往更少。”CA使LAMP2A恢复到年轻水平，使CMA摆脱tau和其他有缺陷的蛋白质，使它们不能形成那些有毒的蛋白质团块。(也是在本月，库埃沃博士的团队在自然通讯他们第一次从阿尔茨海默病患者的大脑中分离出溶酶体，并观察到LAMP2A受体数量的减少会导致人类CMA的丧失，就像在阿尔茨海默病患者的动物模型中一样。)

研究人员在两种不同的阿尔茨海默病小鼠模型中测试了CA。在这两种疾病小鼠模型中，口服CA剂量超过4到6个月导致记忆、抑郁和焦虑的改善，使治疗动物与健康的对照小鼠相似或非常相似。在行走能力存在问题的动物模型中，行走能力显著提高。在两种动物模型的大脑神经元中，与未治疗的动物相比，这种药物显著降低了tau蛋白和蛋白团块的水平。

Cuervo博士说:“重要的是，两种模型中的动物都已经出现了疾病症状，它们的神经元在用药前就被有毒蛋白质堵塞了。”这意味着即使在疾病的后期，这种药物也可能有助于保持神经元功能。我们还非常兴奋地发现，这种药物显著地减少了神经胶质化——大脑神经元周围细胞的炎症和瘢痕。胶质细胞增生与有毒蛋白质有关，已知它在延续和恶化神经退行性疾病方面发挥着重要作用。”

CA的治疗似乎没有损害其他器官，即使每天给予延长一段时间。这种药是由Evripidis Gavathiotis博士，教授生物化学和医学也是这项研究的共同领导者。

Drs。Cuervo和Gavathiotis与马萨诸塞州波士顿的生命生物科学公司合作。他创立了Selphagy Therapeutics，目前正在开发CA和相关化合物，用于治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病。

这项研究的标题是“伴侣介导的自噬防止神经元亚稳态蛋白质组的崩溃。”该研究的另一位共同领导者和第一作者是Mathieu Bourdenx博士，Cuervo博士实验室的博士后，同时也是法国波尔多大学神经退行性疾病研究所的初级研究员。其他爱因斯坦作者包括:Adrián Martín-Segura, Aurora Scrivo, Susmita Kaushik博士，Inmaculada Tasset博士，Antonio Diaz和Yves R. Juste。

其他贡献者包括:Jose A. Rodriguez-Navarro(曾在爱因斯坦医学院任职)，西班牙马德里Ramón y Cajal大学，Nadia J. Storm(曾在爱因斯坦医学院任职)，辛启生(曾在爱因斯坦医学院任职)，加州大学旧金山分校Erica Stevenson、Nevan Krogan和Danielle L. Swaney，西班牙马德里自治大学Enrique Luengo，纽约州纽约市威尔康奈尔医学院Cristina Clement博士和Laura Santambrogio医学博士，Se Joon Choi博士，Eugene V. Mosharov博士和David Sulzer博士，都在纽约哥伦比亚大学医学中心，Fiona Grueninger博士和Ludovic Collin博士都在瑞士罗氏制药。

医学博士Ana Maria Cuervo说:“我们在研究中发现，导致小鼠阿尔茨海默氏症的细胞清洁能力下降，也发生在患有阿尔茨海默氏症的人身上，这表明我们的药物可能对人类也有效，这让我们感到鼓舞。”

这项研究得到了美国国立卫生研究院(AG054108, AG021904, AG017617, AG038072, AG031782, NS100717, NS095435)， JPB基金会，雨水慈善基金会，迈克尔J.福克斯基金会和巴克斯基金会的支持。