通过机器学习更快地发现药物

这项被称为DeepBAR的新技术可以快速计算候选药物与其靶标之间的结合亲和力。与以前最先进的方法相比，这种方法可以在一小部分时间内得到精确的计算。研究人员表示，DeepBAR有一天可能会加快药物发现和蛋白质工程的步伐。

“我们的方法比以前快了几个数量级，这意味着我们可以发现既有效又可靠的药物。”麻省理工学院辉瑞-劳巴赫化学职业发展教授张斌说，他是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的副成员，也是一篇描述这种技术的新论文的合著者。

这项研究发表在今天的《物理化学快报》上。这项研究的主要作者是麻省理工学院化学系的博士后丁新强。

药物分子和目标蛋白之间的亲和力是由一个叫做结合自由能的量来衡量的，这个量越小，结合就越粘。“较低的结合自由能意味着药物可以更好地与其他分子竞争。”张先生说,“这意味着它可以更有效地破坏蛋白质的正常功能。”计算候选药物的结合自由能可以提供药物潜在疗效的指标。但这是一个很难确定的数量。

计算束缚自由能的方法分为两大类，每种方法都有其缺点。一类是精确计算数量，消耗大量时间和计算机资源。第二类的计算成本较低，但它只产生束缚自由能的近似值。张和丁设计了一种两全其美的方法。

精确高效

DeepBAR精确地计算了束缚自由能，但它只需要以前方法所需计算的一小部分。这项新技术将传统化学计算与机器学习的最新进展结合起来。

DeepBAR中的“BAR”代表“贝内特接受比”，这是一种几十年前用于精确计算束缚自由能的算法。使用Bennet接受比通常需要了解两个“端点”状态(例如，与蛋白质结合的药物分子和与蛋白质完全分离的药物分子)，以及许多中间状态的知识(例如，不同程度的部分结合)，所有这些都阻碍了计算速度。

DeepBAR通过在被称为深度生成模型的机器学习框架中部署班尼特接受比来削减这些介于两者之间的状态。“这些模型为每个端点创建了一个参考状态，即绑定状态和未绑定状态。”张先生说。这两个参考状态非常相似，可以直接使用贝内特接受比，而不需要所有昂贵的中间步骤。

在使用深度生成模型时，研究人员借鉴了计算机视觉领域。“这基本上和人们用来做计算机图像合成的模型是一样的。”张先生说。”我们把每个分子结构都当做一个图像，这个模型可以学习。所以，这个项目是建立在机器学习社区的努力之上的。”

虽然将计算机视觉方法应用于化学是DeepBAR的关键创新，但这种跨界也带来了一些挑战。“这些模型最初是为2D图像开发的，”丁说。“但在这里，我们有蛋白质和分子——这真的是一个3D结构。因此，在我们的案例中采用这些方法是我们必须克服的最大技术挑战。”

药物筛选更快的未来

在使用类似蛋白质的小分子进行的测试中，DeepBAR计算结合自由能的速度比以前的方法快了近50倍。张说，效率意味着“我们真的可以开始考虑用它来进行药物筛选，特别是在新冠疫情的背景下。DeepBAR的准确度与黄金标准完全相同，但要快得多。”研究人员补充说，除了药物筛选，DeepBAR还可以帮助蛋白质设计和工程，因为该方法可以用来模拟多种蛋白质之间的相互作用。

强肋骨是“这是一项非常出色的计算工作，但在用于现实世界的药物发现之前，还需要克服一些障碍，”加州大学圣地亚哥分校的药学教授迈克尔·吉尔森说，他没有参与这项研究。他说，DeepBAR需要根据复杂的实验数据进行验证。“这肯定会带来额外的挑战，可能需要添加进一步的近似。”

在未来，研究人员计划提高DeepBAR运行大型蛋白质计算的能力，这一任务因计算机科学的最新进展而变得可行。“这项研究是几十年来发展起来的传统计算化学方法与机器学习的最新发展相结合的一个例子。”丁说。“所以，我们实现了以前不可能实现的事情。”

这项研究部分由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助。