粪便微生物群移植帮助晚期黑色素瘤患者对免疫疗法产生反应

在这项研究中，一些最初对免疫检查点抑制剂(一种免疫疗法)治疗没有反应的晚期黑色素瘤患者，在接受了对该药物有反应的患者的粪便微生物群移植后，对该药物有反应。结果表明，将某些粪便微生物引入患者的结肠可能有助于患者对增强免疫系统识别和杀死肿瘤细胞的能力的药物做出反应。研究结果发表在科学2021年2月4日。

“近年来，被称为PD-1和PD-L1抑制剂的免疫治疗药物使许多患有某些类型癌症的患者受益，但我们需要新的策略来帮助那些癌症没有反应的患者，该研究的联合负责人、NCI癌症研究中心综合癌症免疫学实验室主任Giorgio Trinchieri博士说。”我们的研究是第一个在患者身上证明改变肠道微生物组的组成可以改善免疫治疗反应的研究之一。这些数据为肠道微生物群可以成为癌症治疗靶点的概念提供了证据。”

Trinchieri博士补充说，需要进行更多的研究，以确定对克服肿瘤对免疫治疗药物的耐药性至关重要的特定微生物，并调查其中的生物学机制。

研究表明，肠道内的细菌和病毒群落可以影响免疫系统及其对化疗和免疫治疗的反应。例如，先前的研究表明，对免疫治疗药物没有反应的荷瘤小鼠，如果从对药物有反应的小鼠身上获得某些肠道微生物，就会开始产生反应。

Trinchieri博士指出，改变肠道微生物组可能会“重新编程”抵抗免疫治疗药物的肿瘤的微环境，使它们更有利于这些药物的治疗。

为了测试粪便移植是否安全，是否可以帮助癌症患者更好地对免疫疗法做出反应，Trinchieri博士和他的同事们为晚期黑色素瘤患者开展了一项小型单臂临床试验。患者的肿瘤对免疫检查点抑制剂派姆单抗(Keytruda)或纳武单抗(Opdivo)的一轮或多轮治疗没有反应，这两种药物单独或与其他药物联合使用。免疫检查点抑制剂释放一个刹车，阻止免疫系统攻击肿瘤细胞。

在这项研究中，对从对派姆单抗有反应的晚期黑色素瘤患者身上获得的粪便移植进行了分析，以确保不会传播感染因子。经生理盐水等溶液处理后，通过结肠镜将粪便移植物送到患者结肠内，每位患者也接受派姆单抗治疗。

在这些治疗后，最初对派姆单抗或纳武单抗没有反应的15例患者中有6例对肿瘤缩小或长期疾病稳定有反应。其中一名患者在两年多后表现出持续的部分反应，研究人员仍在随访，而另外四名患者仍在接受治疗，一年多来没有出现疾病进展。

治疗耐受性良好，尽管一些患者出现了与派姆单抗相关的轻微副作用，包括疲劳。

研究人员分析了所有患者的肠道微生物群。癌症稳定或改善的6名患者显示出细菌数量的增加，这些细菌与免疫细胞T细胞的激活以及对免疫检查点抑制剂的反应有关。

此外，通过分析体内蛋白质和代谢物的数据，研究人员观察到对移植有反应的患者的生物学变化。例如，与免疫治疗耐药性相关的免疫系统分子水平下降，与反应相关的生物标志物水平增加。

基于研究结果，研究人员建议应该进行更大规模的临床试验来确认结果，并确定最终可用于选择最有可能从改变肠道微生物组的治疗中受益的患者的生物标志物。

“我们希望未来的研究能够确定肠道中的哪些细菌群能够将对免疫治疗药物无反应的患者转化为对免疫治疗药物有反应的患者。”NCI癌症研究中心的医学博士Amiran Dzutsev说，他是这项研究的第一作者之一。“这些可能来自有反应的患者或健康的捐赠者。如果研究人员能够确定哪些微生物对免疫疗法的反应至关重要，那么就有可能将这些微生物直接输送给需要它们的患者，而不需要进行粪便移植。”他补充说。

该临床试验是与派姆单抗的制造商默克公司合作进行的。