缓解慢性疼痛的基因疗法

阿片类药物仍然是许多慢性疼痛病例的标准治疗方法。虽然它们通常是可用的最佳选择，但它们也有缺点，使它们不那么理想。这些副作用包括不良副作用，以及随着时间的推移，人们对疼痛更加敏感，从而导致上瘾的风险。因此，研究人员一直在寻找缓解慢性疼痛的替代品。

一种叫做电压门控钠通道的蛋白质通过调节钠离子流入某些神经细胞来控制痛觉。一种使其中一种叫做Na的蛋白质失去功能的基因突变V1.7，使人无法感受到身体疼痛(人类基因名称为SCN9A)．NaV1.7因此为新的止痛药物提供了一个很有前途的目标。不幸的是,娜V1.7与其他几种蛋白质非常相似。研究人员一直无法开发出一种针对钠的药物V1.7而不影响这些相关蛋白质。

由博士领导的研究小组。加州大学圣地亚哥分校的Prashant Mali和Tony Yaksh开发了一种灭活Na的替代方法V1.7:关闭基因编码。

他们的研究得到了NIH国家神经疾病和中风研究所(NINDS)、国家人类基因组研究所(NHGRI)、国家癌症研究所(NCI)和国家普通医学科学研究所(NIGMS)的部分支持。结果出现在2021年3月10日科学转化医学。

关闭NaV1.7基因，研究人员使用了两种方法。其中一种使用了改良的CRISPR基因编辑系统。通常情况下，CRISPR依赖于一种叫做Cas9的酶来切割特定序列的DNA。相反，研究人员使用了一种“死的”Cas9，它可以定位并结合到目标DNA序列上，但不能切割DNA。他们将这种死亡的Cas9与一种被称为阻遏物的蛋白质融合，这种阻遏物可以阻止基因表达。这就产生了一种可以在不改变DNA序列的情况下关闭基因的分子。

他们还使用了一种更古老的基因编辑工具，称为锌指蛋白。像Cas9一样，它们与特定的DNA序列结合。它们还被融合到一个阻遏物上，以关闭结合位点的基因表达。研究人员将他们的策略称为通过靶向体内表观遗传抑制钠的持久镇痛V1.7.或更高版本。

为了测试LATER，研究人员将这些结构注入小鼠的椎管，并对它们的爪子进行处理，使它们对疼痛更加敏感。当暴露于热、冷或压力时，使用LATER结构的小鼠比未处理的小鼠具有更高的疼痛阈值。这种疼痛缓解持续了几个星期。疼痛缓解的全部时间仍是未知的。治疗后的小鼠表现正常，没有明显的副作用。

研究人员认为，LATER策略有可能管理人类的慢性疼痛。他们成立了一家名为Navega Therapeutics的公司，将LATER开发成临床治疗方法。但在LATER准备好进行人体试验之前，还需要进一步的工作。钠的产生V1.7在小鼠和人类之间是不同的，所以该系统可能需要调整才能在人类身上工作。它的功效和潜在毒性需要在非人类灵长类动物身上进行测试。但这些结果给了研究人员一个有希望的开端。

”我们很高兴两种方法都有效。”马里说。“锌指蛋白的美妙之处在于，它们是建立在人类蛋白质的支架上的。CRISPR系统是一种来自细菌的外来蛋白质，因此它可能引起免疫反应。这就是为什么我们也在探索锌指，这样我们就有了一个更容易应用于临床的选择。”