胶质瘤亚型可能是免疫疗法成功的秘密

在这些大脑和神经系统肿瘤的一个子集中，一个氨基酸从精氨酸转变为组氨酸，引发了一系列变化，结果证明，这些变化使它们对免疫刺激疗法敏感，否则它们对免疫刺激疗法基本上是有抵抗力的。

在发现了这种敏感性并绘制了潜在的机制后，研究小组发现了一种由含有这种突变的肿瘤分泌的血液生长因子——医生已经使用它来刺激白细胞的产生，并降低接受化疗的患者感染的风险——它有望更有效地治疗胶质瘤。研究结果发表在科学的进步．

“大约10年前，人们就知道患有低度胶质瘤的患者有这种症状IDH1该研究的共同资深作者玛丽亚·卡斯特罗博士说，她是密歇根大学神经外科和细胞与发育生物学教授。“我们开始试图理解其中的原因，并看看是否有任何差异可以利用来更广泛地改善结果。”

在神经胶质瘤小鼠模型中IDH1突变后，给予G-CSF(由突变的近亲产生的血液生长因子)，中位生存时间增加了一倍以上。研究发现，当免疫疗法也加入进来时，效果更加深刻。

即使是低度胶质瘤也都是致命的，最终会在化疗、放疗和手术联合治疗后复发。

卡斯特罗说:“这是不可避免的命运，所以我们真的需要新的治疗方法。”

首先，他们需要一个老鼠模型

当研究小组开始时，还没有任何这种低级别胶质瘤亚型的小鼠模型IDH1突变和另外两种突变总是伴随着它。所以，他们开发了一个。

这样做使他们能够更好地研究突变的生物学影响，以及免疫系统刺激基因疗法对有突变和没有突变的小鼠的影响。

这种治疗方法被称为TK+Flt3L，用于单纯疱疹型i型胸苷激酶+ fms样酪氨酸激酶配体介导的免疫刺激基因治疗，与该小组开发的治疗方法相同，然后在U-M (NCT01811992)进行了针对胶质母细胞瘤(NCT01811992)的一期临床试验，由该研究的共同资深作者、神经外科和细胞与发育生物学教授Pedro Lowenstein博士领导。

洛温斯坦说:“对于非突变肿瘤，当我们用免疫疗法治疗动物时，存活率提高了，实验结束时，有相当多的动物(超过20%)没有肿瘤。”“但是在老鼠身上IDH1突变，我们看到了非常深远的影响——90%的人长期存活下来，没有肿瘤。”

当时最大的问题是为什么．

利用包括单细胞RNA测序在内的一系列复杂技术，研究人员发现，在非突变肿瘤中，由于肿瘤微环境中存在以前未知的免疫抑制细胞群，免疫治疗效果较差。

在有突变的肿瘤中IDH1然而，卡斯特罗-洛温斯坦实验室的博士后研究员、第一作者Mahmoud Alghamri博士解释说，这些相同的细胞也存在，但它们的功能不同，失去了免疫抑制特性。

单氨基酸的差异IDH1足以改变酶的功能，并导致它产生一种新的代谢物——2-羟戊二酸，或2HG。

卡斯特罗补充说:“这种代谢物所做的是引发一种非常深刻的表观遗传重塑——也就是说，它改变了肿瘤细胞内的基因表达。”“我们发现，这会导致一种叫做粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的血液生长因子的产生和释放。”

研究小组煞费苦心地拼凑出，正是G-CSF改变了肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，使它们不再具有免疫抑制作用。

基础研究到临床应用

有了这些知识，进一步的实验表明，给非突变小鼠注射G-CSF(已在临床中作为癌症患者的免疫系统助推器使用)IDH1也增加了他们的存活率。将其与免疫刺激基因疗法结合使用会产生更大的影响。

研究小组还证实，患有神经胶质瘤的患者携带突变IDH1他们血液中循环的G-CSF水平也更高——这一发现将适用于小鼠模型之外的线索。

Lowenstein说，下一步将是在目前正在进行的免疫疗法/基因疗法组合试验的基础上，将这些发现转移到临床试验中。

“我们的研究主要表明了两点IDH1突变可能受益于免疫治疗，因为他们的肿瘤正在产生G-CSF，”他说。“没有突变的患者可能会从G-CSF和免疫疗法的联合治疗中受益。”