“好胆固醇”可以保护肝脏

HDL最广为人知的功能是清除体内的胆固醇，并将其输送到肝脏进行处理。但在这项新研究中，研究人员发现了一种特殊类型的高密度脂蛋白，称为HDL3，当由肠道产生时，可以阻止导致肝脏炎症的肠道细菌信号。如果不被阻断，这些细菌信号就会从肠道传播到肝脏，在那里它们激活免疫细胞，引发炎症状态，从而导致肝脏损伤。

资深作者Gwendalyn J. Randolph博士、Emil R. Unanue免疫学杰出教授说:“尽管HDL一直被认为是‘好胆固醇’，但近年来，提高HDL总体水平的药物已经不再受欢迎，因为临床试验显示对心血管疾病没有益处。”“但我们的研究表明，提高这种特定类型的HDL的水平，特别是提高肠道中的HDL水平，可能有希望预防肝脏疾病，肝脏和心脏病一样，也是一个主要的慢性健康问题。”在这项研究中，研究人员表明，来自肠道的HDL3可以保护小鼠的肝脏免受炎症。

任何类型的肠道损伤都会影响一组被称为革兰氏阴性菌的微生物对身体的影响。这种微生物产生一种叫做脂多糖的炎症分子，可以通过门静脉进入肝脏。门静脉是肝脏供血的主要血管，食物在肠道吸收后，门静脉将大部分营养物质输送到肝脏。来自肠道微生物的物质可能与食物中的营养物质一起传播，激活引发炎症的免疫细胞。通过这种方式，肠道微生物组的元素可能会导致肝脏疾病，包括脂肪肝疾病和肝纤维化，其中肝脏会产生瘢痕组织。

Randolph通过与两位华盛顿大学外科医生的合作对这个话题产生了兴趣，Emily J. Onufer医学博士，外科住院医生，Brad W. Warner医学博士，Jessie L. Ternberg博士，医学博士，儿童外科杰出教授和圣路易斯儿童医院的首席外科医生，他们都是这项研究的共同作者。一些早产儿会患上一种危及生命的疾病，叫做坏死性小肠结肠炎，这是一种肠道炎症，可能需要手术切除一部分肠道。即使在成功的肠道手术后，这样的婴儿也经常会患上肝脏疾病，Onufer和Warner想要了解其中的原因。

伦道夫说:“他们在小鼠模型中研究了这个问题:他们切除了小鼠小肠的一部分，并研究了由此产生的肝纤维化。”“在文献中有提示，HDL可能干扰免疫细胞对脂多糖的检测，脂多糖受体可能与肠道手术后的肝脏疾病有关。

“然而，没有人认为高密度脂蛋白会直接从肠道转移到肝脏，这需要它进入门静脉，”她说。“在其他组织中，高密度脂蛋白通过一种不同类型的血管，即淋巴管，在肠道中，不与肝脏相连。我们的实验室里有一个很好的工具，可以让我们用光照射不同的器官，追踪来自该器官的高密度脂蛋白。所以，我们想要在肠道上发光，看看高密度脂蛋白是如何离开的，它从那里去了哪里。这就是我们证明HDL3只通过门静脉直接进入肝脏的原因。”

当HDL3沿着门静脉进行这段短暂的旅程时，它与一种叫做LBP的蛋白质结合——脂多糖结合蛋白——它与有害的脂多糖结合。当有害的脂多糖与这种复合物结合时，它就会被阻止激活叫做库普弗细胞的免疫细胞。这些巨噬细胞存在于肝脏中，当被脂多糖激活时，可以驱动肝脏炎症。

作为蛋白质和脂肪的复合物，HDL3利用它与LBP的伙伴关系与脂多糖结合。当LBP是HDL3复合物的一部分时，它可以防止有害的细菌分子激活肝脏库普弗细胞并诱导炎症，根据第一作者Yong-Hyun Han博士在Randolph实验室做博士后研究员时进行的实验。韩寒目前在韩国江原国立大学任教。

Han说:“我们认为，只有当与HDL3结合时，LBP才会在物理上阻碍炎症免疫细胞，所以脂多糖不能激活炎症免疫细胞。”“HDL3本质上隐藏了有害分子。然而，如果LBP与脂多糖结合，而HDL3不存在，LBP就不能成为阻碍。如果没有HDL3, LBP将引发更强烈的炎症。”

研究人员表明，当来自肠道的HDL3减少时，如手术切除部分肠道，肝脏损伤会更严重。

Randolph说:“手术似乎导致了两个问题。“更短的肠道意味着它产生的HDL3更少，手术本身会导致肠道的损伤状态，这使得更多的脂多糖溢出到门脉血液中。当你切除肠中产生HDL3最多的部分时，你会得到最糟糕的肝脏结果。当你有一只不能从基因上制造HDL3的老鼠时，肝脏炎症也会更严重。我们还想看看这种动态是否存在于其他形式的肠道损伤中，所以我们研究了高脂肪饮食和酒精性肝病的小鼠模型。”

在所有这些肠道损伤模型中，研究人员发现HDL3具有保护作用，与受伤肠道释放的额外脂多糖结合，并阻断其在肝脏中的下游炎症作用。

研究人员进一步表明，人类血液样本中也存在同样的保护分子复合物，这表明人类体内也存在类似的机制。他们还使用一种药物化合物来增加小鼠肠道中的HDL3，并发现它对不同类型的肝损伤具有保护作用。虽然这种药物只用于动物研究，但这项研究揭示了治疗或预防肝病的新可能性，无论肝病是由高脂肪饮食、过度饮酒或手术等物理损伤引起的肠道损伤。

Randolph说:“我们希望HDL3可以作为未来肝病治疗的靶点。”“我们正在继续研究，以更好地了解这一独特过程的细节。”