心脏药物逆转小鼠肥胖和相关代谢紊乱

研究人员认为，他们的研究提供了一种基于一种新方法的可能的治疗策略:通过针对炎症成分来对抗肥胖。CNIO生长因子、营养和癌症组负责人Nabil Djouder博士评论说:“当你抑制IL-17A的产生或该分子激活的信号通路时，你就不会肥胖……地高辛，一种已经可用的药物，它的任何衍生物，或其他IL-17A产生的抑制剂，都可能是非常有效的抗肥胖和代谢疾病治疗方法。”Djouder和他的同事在自然的新陈代谢在一篇题为《在脂肪细胞中抑制IL-17A轴可以抑制小鼠饮食诱导的肥胖和代谢障碍”。

肥胖是一个主要的全球健康问题，作者称其“发病率日益令人担忧”。研究小组引用了世卫组织的数据，估计全球约有19亿成年人超重，6亿成年人肥胖。研究小组进一步指出:“预计到2030年，全球51%的人口将肥胖。”

研究人员写道，虽然肥胖是由于“长期过度进食和/或身体活动不足引起的脂肪过度积累”，但目前还没有有效的治疗方法。“目前的选择是有限的，在过去的20年里没有改善，主要是由于对肥胖的病理生理学和控制脂肪积累的机制了解不足。”以改变生活方式为基础的治疗——改变饮食和体育活动——可使体重减轻约10%，针对食欲或脂肪吸收的药物通常可使体重减轻2%至7%。

众所周知，肥胖是一种炎症性疾病，实际上是身体对营养过剩引起的压力的慢性防御反应。基于这一知识，Djouder领导的团队考虑了一种预防炎症的潜在肥胖治疗方法。CNIO的Djouder团队五年前开始了这方面的研究，当时，在另一项关于炎症和肝癌的研究中，他们观察到小鼠体重正在下降。此前其他研究的证据表明，营养物质可以通过IL-17A介导的过程诱导炎症，IL-17A是炎症的关键成分。“越来越多的证据表明，营养物质本身具有炎症作用，并增加IL-17A水平，这取决于转录因子视黄酸受体(RAR)相关孤儿受体(ROR) γ胸腺(RORγt)的激活……这些发现表明，营养超载、IL-17A轴、肥胖和代谢性疾病之间可能存在联系，但作用机制尚不清楚，”研究小组评论道。

地高辛长期以来一直用于治疗心力衰竭，并且已知对IL-17A起作用。研究人员假设使用地高辛通过免疫抑制IL-17A的产生来验证这一点，他们使用不同剂量的地高辛治疗饮食诱导肥胖(DIO)小鼠。“我们通过同时用高脂肪饮食(HFD)和饮用水中不同剂量的地高辛治疗C57BL/6小鼠，探索了抑制IL-17A信号在肥胖和相关代谢疾病中的潜在治疗价值。”

结果证实，即使肥胖的动物继续食用高脂肪饮食，地高辛的服用也与显著的体重减轻和代谢改善有关，这在开始治疗的一周内就开始了。研究人员写道:“地高辛治疗1周同时降低了体重，改善了代谢功能障碍，”研究人员指出，“地高辛治疗的肥胖C57BL/6小鼠在治疗1个月后逐渐减少了41%的体重，最终达到了正常饮食(ND)喂养小鼠的基础体重。”重要的是，在较高剂量水平下，地高辛治疗完全恢复了葡萄糖稳态，这表明地高辛剂量依赖性地降低了代谢综合征的特征，他们进一步指出。

地高辛对hfd喂养小鼠的益处至少维持了8个月，这表明治疗不会导致耐药性机制的发展。他们说:“地高辛诱导的体重减轻一直持续到治疗结束，这表明慢性治疗不会引起耐药性。”但是，当地高辛治疗停止后，这些动物的体重又开始反弹。“……在经过3个月的治疗(地高辛OFF)后，从饮用水中去除地高辛，但完全逆转了体重的减轻。”有趣的是，对地高辛处理的高脂饮食喂养的肥胖小鼠施用重组IL-17A也导致体重增加，“……支持地高辛效应是通过抑制r γt和随后减少IL-17A的产生来介导的，”科学家评论道。

作者承认，虽然地高辛对肥胖小鼠的减肥效果是显著的，但地高辛对人类减肥的类似效果以前没有被注意到。Djouder认为这是由于使用地高辛的心血管疾病患者会导致高液体潴留，这掩盖了地高辛的减肥效果。

研究小组表示:“这种对人类体重减轻的缺乏影响可以解释为心力衰竭患者体内大量的液体潴留(>20 L)，很可能会干扰体重测量，并可能影响最终数据。”

也可能有必要增加人类的地高辛剂量以诱导体重减轻。科学家们指出:“事实上，根据目前的剂量转换建议，用于治疗人类的地高辛剂量大约比用于治疗小鼠的剂量(1-2毫克/公斤体重)低6倍，这表明它们不是最理想的减肥方法。”在动物身上没有观察到副作用的事实表明，在人类身上，可以观察到体重减轻的剂量可能是无害的。

作者认为，这些发现可能具有关键的临床意义。该论文的第一作者Ana Teijeiro博士指出:“肥胖患者可以短期服用地高辛，直到体重减轻稳定下来，然后遵循健康的饮食，这是很诱人的建议。”除了减肥之外，该药还可用于改善胰岛素敏感性和/或高胆固醇血症。Teijeiro补充说:“这种药物也适用于与肥胖相关的疾病，如高胆固醇血症、肝脂肪变性和2型糖尿病。”

研究人员承认，他们的结果是在小鼠身上得到的，需要进行流行病学研究和临床试验才能在人类身上证实这些结果。尽管如此，他们得出结论，“这些发现揭示了IL-17A在脂肪细胞生物学中的一个意想不到的作用，其中它的直接作用是对脂肪细胞进行致病性重编程，促进DIO和代谢综合征。”因此，针对IL-17A轴可能是一种有效的抗肥胖策略。“由于没有有效的治疗肥胖和代谢综合征的药物，而且开发新药可能耗时且昂贵，地高辛或其他RORγt-IL-17A轴抑制剂的类似物可能是代谢有效的治疗选择。”

他们进一步指出，除了他们的发现具有潜在的临床意义外，这项研究还增加了价值，因为它确定了炎症和体重增加之间的因果关系。这为阐明使肥胖成为炎症性疾病的分子机制的关键研究开辟了新的途径。Djouder说:“多亏了这项研究，我们知道体重减轻和全身代谢变化是由一种独特的分子机制IL-17A控制的，它直接作用于脂肪细胞，改变它们的遗传特征和对过量营养物质的反应。”

“我们仍然不知道营养物质是如何引发炎症反应的，也不知道哪些细胞会产生白介素17A，这就是我们接下来要研究的。了解营养过剩、炎症和肥胖之间的联系对于找到治疗体重增加的新方法至关重要。他补充道。