脂肪细胞中发现的激素可以抑制小鼠的肿瘤生长

肝脏含有几十种不同类型的细胞，包括各种免疫细胞。利用单细胞RNA测序，一种探测复杂组织中单个细胞基因表达的技术，Lin和他的团队之前在健康和NASH小鼠肝脏中构建了肝细胞图谱和细胞间信号的蓝图。

这项最新研究发表于8月15日细胞代谢科学家们希望确定NASH状态中破坏这些细胞类型的平衡和相互作用的特定分子变化，作为逆转NASH向癌症发展的潜在治疗靶点。

“NASH患者的肝癌不同于病毒性肝炎引起的癌症，因为它通常在没有肝硬化的情况下发展，”林说，他是密歇根大学生命科学研究所的教员，也是该研究的高级作者。“我们怀疑不同的疾病机制可能与nash相关的肝癌有关。”

Lin和他的同事观察到两种类型的免疫细胞的变化，这两种细胞似乎有助于HCC的发展。在患有NASH的小鼠肝脏中，T细胞(通常对抗感染或受损细胞的免疫细胞，如癌细胞)显示出功能障碍的特征。与此同时，研究小组发现，第二种免疫细胞——巨噬细胞——获得了通常与癌症相关的分子特征。

“我们在巨噬细胞和T细胞中看到的这些变化类似于肿瘤微环境，但它们甚至在任何癌症变得明显之前就发生了，”林说，他也是密歇根大学医学院的细胞和发育生物学教授。“这给了我们一个暗示，也许肝脏微环境的这些变化可以为肝癌细胞的出现和生长提供肥沃的土壤。看起来肝脏一旦患上NASH，就已经为癌细胞的生长做好了准备。”

研究小组还发现了一种可以作为疾病进展检查点的激素，它似乎有可能作为一种治疗方法:神经调节蛋白4 (NRG4)。

Lin的团队此前曾揭示，NRG4——一种主要由脂肪细胞分泌的激素——可以保护小鼠肝脏免受NASH的侵害，而这种激素的减少或丢失会导致更严重的肝脏疾病。

现在，研究小组发现这种激素可以抑制NASH小鼠的肝细胞癌。他们的研究结果表明，缺乏NRG4激素的小鼠比NRG4正常水平的小鼠患更严重的NASH和更多的肝脏肿瘤。

当科学家们通过提高脂肪组织中NRG4的基因表达或用重组NRG4融合治疗小鼠来提高小鼠体内的激素水平时，NRG4水平的增加抑制了NASH肝癌的进展。

“很多关于肝癌的研究都集中在肝癌细胞本身:它们是如何增殖的，以及它们是如何逃避免疫系统的，”林说。“但我们的研究结果打破了这种以肝脏为中心的框架，表明脂肪来源的激素实际上可以重新编程肝脏环境，对肝癌的发展产生非常大的影响。”

在NRG4被用于肝细胞癌治疗之前，还需要进行更多的研究。Lin和他的团队现在计划研究提高激素有效性的方法，并更好地了解其调节肝脏巨噬细胞和T细胞的本质。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助和密歇根大学罗格尔癌症中心的试点资助。

除了林，该研究的作者还有:密歇根大学的张鹏、陈志敏、Henry Kuang、刘彤宇、朱家强、周林康、王秋雨、熊雪莲、Ziyi孟、邱晓雪、Ramiah Jacks、刘璐、李思明、Carey N. Lumeng、李青和周翔。