致病菌是如何经受住感染的折磨的

在新的研究中本周发表在杂志网络版上美国国家科学院院刊，前卡内基梅隆大学研究生Surya D. Aggarwal和他的导师，生物科学副教授Luisa Hiller观察到，在一种人类病原体中，一个涉及表面重塑的基因的缺失导致了一种不容易解释的压力依赖性生长缺陷。破译这一缺陷背后的生物机制导致了卡内基梅隆大学、里斯本新大学(葡萄牙)和华威大学(英国)之间的国际合作。这项联合研究结合了卡耐基梅隆大学团队在发病机理方面的专业知识、里斯本新大学助理教授塞尔吉奥·菲利佩(Sergio Filipe)的专业知识以及华威大学副教授阿德里安·劳埃德(Adrian Lloyd)在细菌细胞壁的组成和生物合成以及相关生化过程方面的工作。

“这是我职业生涯中最有趣、最激动人心的项目之一，”希勒说。

该联合项目确定，转移rna (tRNAs)在控制严格响应通路的激活中起着关键作用。trna在翻译中起着关键作用:它们有助于将遗传信息解码为蛋白质的组成部分氨基酸。

然而，有时他们会犯错误，即tRNA载体和氨基酸构建块不匹配，导致组合有毒。在压力条件下，trna会产生更多的错误，这些错误的积累是严格反应的触发因素。这一生物过程类似于流水线上的机器故障，导致最终制造的产品出现缺陷。

许多细菌表面有厚厚的细胞壁。氨基酸是这种结构的关键组成部分，这项研究揭示了一种参与向细胞壁添加氨基酸的蛋白质，MurM酶，对装载不匹配的构建模块的tRNA表现出强烈的偏好。通过将这些有毒物质块转向细胞壁合成，而不是转译，MurM作为质量控制经理，确保流线保持无错误，制造过程可以继续不受影响。

在缺乏MurM的情况下，细胞在压力下比亲本菌株更容易激活严格的反应。这些发现表明，MurM是这种应激反应途径的看门人。

“当突然有趣的观察被一个简单而清晰的模型解释时，这是非常有益的，菲利普说。“细胞壁可以用来转移有毒化合物的积累，这一提议非常令人兴奋。我想知道对细菌细胞表面的研究还会带来什么惊喜。”

“为了进一步探索这一问题，我们将我们研究的细菌与其他不编码MurM的物种进行了比较。”阿加瓦尔说，他现在是纽约大学朗格尼医学中心的博士后。在包括人类细胞在内的大多数生命领域中，这些有毒tRNA的病理后果被AlaXp缓解，AlaXp是一种酶，它也通过将tRNA与不正确耦合的构件分离来纠正缺陷。

然而，本研究中的肺炎链球菌以及其他多种具有厚细胞壁的细菌都不编码AlaXp。Aggarwal补充说,“我们想测试人为地向肺炎球菌细胞机制引入AlaXp形式的额外守门人是否会使流线在没有MurM的情况下保持功能。这一调查路线让我们走上了一条测试我们观察到的压力依赖性生长缺陷是否可归因于蛋白质在防止有毒trna积累中的作用。”

验证是一个共同的努力。CMU的研究使用遗传工具将MurM在细胞壁结构中的作用与其在纠正有毒载体构建块对中的作用解耦。沃里克大学的研究利用生化工具揭示了使MurM最适合纠正有毒分子的潜在过程，而里斯本大学的研究捕捉了MurM酶的纠正活性如何影响细胞壁结构。引用劳埃德的话:“这个国际联盟能够专注于不同但有联系的专业领域，以确定以前被认为是不同的微生物生物化学领域如何合作，使关键的病原体能够在感染期间承受的压力中导航。这项工作使我们对细菌引起感染时的恢复力的理解发生了一步变化。”

这项研究表明，MurM是应对这些有毒tRNAs挑战的另一种进化解决方案。这些发现表明，当细菌在宿主中遇到不可预测和不利的条件时，细胞壁合成在细菌的生存中起着作用。细胞壁合成和翻译保真度之间的联系可能在许多其他病原体中是活跃的，这意味着这些发现在许多其他病原体的生物学中都有意义。

这项合作工作为未来探索两种基本细胞过程(翻译和细胞壁合成以及应激反应)之间的分子联系奠定了框架。此外，在生存中对压力和抗生素的严格反应的关键地位表明，这些发现也将阐明与细菌耐药性相关的途径，这是本世纪的一个主要挑战。

这项研究的其他作者包括卡内基梅隆大学的Saigopalakrishna S. yereni，里斯本新大学的Ana Rita Narciso和华威大学的Jennifer Shepherd, David I. Roper和Christopher G. Dowson。