一个基因改变是如何将现代人与前人区分开来的

作为加州大学圣地亚哥分校医学院的儿科和细胞分子医学教授，Alysson R. Muotri博士长期以来一直在研究大脑是如何发育的，以及神经系统疾病中出现的问题。在几乎同样长的时间里，他也一直对人类大脑的进化感到好奇——是什么变化使我们与之前的尼安德特人和丹尼索瓦人如此不同?尼安德特人和丹尼索瓦人是我们进化上的近亲，现在已经灭绝了。

进化研究主要依赖遗传学和化石分析两种工具来探索物种如何随着时间的推移而变化。但是这两种方法都不能揭示太多关于大脑发育和功能的信息，因为大脑不会石化，Muotri说。没有物理r记录学习。

因此Muotri决定尝试干细胞，这是一种不常用于进化重建的工具。干细胞是其他类型细胞的自我更新前体，可用于构建大脑类器官——实验室培养皿中的“迷你大脑”。Muotri及其同事率先使用干细胞将人类与其他灵长类动物(如黑猩猩和倭黑猩猩)进行比较，但在此之前，人们认为将人类与已灭绝的物种进行比较是不可能的。

在2021年2月11日发表的一项研究中科学， Muotri的团队将不同现代人的基因组与尼安德特人和丹尼索瓦人之间的差异进行了分类，尼安德特人和丹尼索瓦人生活在更新世时期，大约260万至11700年前。研究人员模仿他们在一个基因中发现的变化，用干细胞设计了“尼安德特人化”的脑类器官。

＂人类DNA中一个碱基对的改变就能改变大脑的连接方式，这很有趣。”该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校干细胞项目主任、桑福德再生医学联盟成员Muotri说。“我们不知道在我们的进化史上，这种变化是如何以及何时发生的。但这似乎意义重大，可以帮助解释我们在社会行为、语言、适应、创造力和技术使用方面的一些现代能力。”

研究小组最初发现了现代人和我们已灭绝的近亲之间的61个不同基因。其中一个改变的基因NOVA1——引起了Muotri的注意，因为它是一种主基因调节器，在大脑发育早期影响许多其他基因。研究人员使用CRISPR基因编辑技术对现代人类干细胞进行了工程改造，使其具有尼安德特人样突变NOVA1．然后他们诱导干细胞形成脑细胞，最终形成尼安德特人化的脑类器官。

脑类器官是由干细胞形成的小脑细胞群，但它们并不是真正的大脑(首先，它们缺乏与其他器官系统的连接，如血管)。然而，类器官是研究遗传学、疾病发展以及对感染和治疗药物的反应的有用模型。Muotri的团队甚至优化了大脑类器官的构建过程，以实现类似于人脑产生的有组织的电子振荡波。

尼安德特人化的大脑类器官看起来与现代人类的大脑类器官非常不同，甚至从肉眼来看也是如此。它们的形状明显不同。深入观察，研究小组发现，现代和尼安德特人的大脑类器官在细胞增殖的方式和突触(神经元之间的连接)的形成方式上也有所不同。甚至参与突触的蛋白质也不一样。电脉冲在早期阶段表现出更高的活动，但在尼安德特人的大脑类器官网络中没有同步。

根据Muotri的说法，尼安德特人大脑类器官的神经网络变化与新生的非人类灵长类动物比人类新生儿更快地获得新能力的方式相似。

“这项研究只关注了现代人和我们已灭绝的亲戚之间的一个不同基因。接下来，我们想看看其他60个基因，以及当每个基因或两个或两个以上基因的组合被改变时会发生什么。”Muotri说。

“我们期待着干细胞生物学、神经科学和古基因组学的这种新结合。将现代人的比较方法应用于其他已灭绝的古人类，如尼安德特人和丹尼索瓦人，使用携带祖先遗传变异的脑类器官是一个全新的研究领域。”

为了继续这项工作，Muotri与加州大学圣地亚哥分校人类学教授、研究合著者Katerina Semendeferi合作，共同指导新的加州大学圣地亚哥分校考古中心(ArchC)。

“我们将把这项惊人的干细胞工作与几个物种和神经系统状况的解剖比较结合起来，对我们已灭绝的亲戚的大脑功能提出下游假设。”Semendeferi说。这种神经原型化方法将补充了解我们祖先和近亲(如尼安德特人)思想的努力。”

这项研究的合著者包括:加州大学圣地亚哥分校的Cleber A. Trujillo、Isaac A. Chaim、Emily C. Wheeler、Assael A. Madrigal、Justin Buchanan、Sebastian Preissl、Allen Wang、Priscilla D. negres和Ryan Szeto;爱德华·s·赖斯，内森·k·谢弗，阿什利·伯恩，马克西米利安·马林，克里斯托弗·沃尔默斯，安吉拉·n·布鲁克斯，理查德·e·格林，加州大学圣克鲁兹分校;Roberto H. Herai, Pontifícia Universidade Católica do Paraná;伦敦帝国理工学院的Alik Huseynov;Mariana S.A. Ferraz, Fernando da S. Borges, Alexandre H. Kihara，联邦大学ABC;Jonathan D. Lautz, Stephen E.P. Smith，西雅图儿童研究所和华盛顿大学;贝丝夏皮罗，加州大学圣克鲁兹分校和霍华德休斯医学研究所;以及加州大学圣地亚哥分校、新加坡科学技术与研究局和新加坡国立大学的Gene W. Yeo。

这项研究的资金部分来自尼安德特人大脑基金会，美国国立卫生研究院(资助U19MH1073671, K12GM068524, K01AA026911)，大脑和行为研究基金会(NARSAD独立调查员资助)，国家科学基金会(资助1754451)，戈登和贝蒂摩尔基金会(资助GBMF3804)， Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior(巴西cape)， FAPESP (São保罗研究基金会，资助2017/26439-0)，CNPq(巴西国家科学技术发展委员会，拨款431000/2016- 6,312047 /2017-7)和Loulou基金会。

披露:Alysson R. Muotri是TISMOO的联合创始人和股权股东，TISMOO是一家致力于遗传分析和脑类器官建模的公司，专注于为自闭症谱系障碍和其他遗传性神经疾病定制的治疗应用。该协议的条款已由加州大学圣地亚哥分校根据其利益冲突政策进行了审查和批准。