肠道微生物如何唤醒邻居体内的“僵尸”病毒

这种病毒觉醒会释放出全面的感染，破坏携带病毒的细胞，霍华德休斯医学研究所研究员艾米丽·巴尔斯库斯的实验室首先在bioRxiv上以预印本形式发表，后来在该杂志上发表自然2022年2月23日。他们发现，一种名为大肠杆菌素的神秘分子可以将杀手病毒从沉睡中召唤出来。

微生物经常在狭窄的肠道区域内产生有毒化合物互相攻击。但哈佛大学的化学生物学家Balskus说，在这些化学武器中，大肠杆菌素显得不同寻常。“它不会直接杀死目标生物，这是我们通常认为细菌毒素在微生物群落中的作用。”相反，大肠杆菌素只是这样调整微生物细胞，激活隐藏在一些细菌基因组中的潜在的致命病毒。

长期以来，人类一直在寻找微生物产生的有效化合物。科罗拉多大学医学院研究细菌病毒的Breck Duerkop说:“我们对它们的化学性质了解很多，我们在实验室中净化它们，并将它们用作药物，包括抗生素。”

但是，细菌为什么会产生这些化合物，它们对邻近生物有什么影响，这些都是开放性的问题，Duerkop说，他没有参与这项研究。他称Balskus团队的新工作是“朝着正确方向迈出的一步”。

化学暗物质

多年来，科学家们已经知道大肠杆菌素可以对人体细胞造成严重破坏。巴尔斯库斯和其他许多人的研究表明，这种化合物会破坏DNA，从而导致结直肠癌。但事实证明，要在这种化合物和疾病之间建立联系尤其困难。

2006年，一支法国团队报道遇到肠道细菌的哺乳动物细胞大肠杆菌他们的DNA遭到了致命的损伤研究人员将这种损伤与一组大肠杆菌基因编码构建复杂分子的机制。这种分子被称为大肠杆菌素，研究起来异常困难。经过多次尝试，研究人员根本无法将其与大肠杆菌使它。

大肠杆菌素是科学家怀疑微生物产生的许多短暂化合物之一。就像太空中不可见的暗物质粒子一样，这种“化学暗物质”需要创造性的方法来研究。作为她探索肠道微生物化学的一部分，Balskus使用间接方法来检查这些难以捉摸的分子。

在过去的10年里，她的团队通过研究生产大肠杆菌素的微生物机制来探索大肠杆菌素。她和她的同事们已经拼凑出了大肠杆菌蛋白的结构，并确定它通过在双螺旋结构中形成错误的连接来破坏DNA。

在这项工作的基础上，其他地方的科学家发现了与癌症的明确联系:这种分子的独特指纹出现在已知驱动结直肠肿瘤生长的基因中。

病毒的角色

Balskus最近的大肠杆菌素研究始于另一种疾病:COVID-19。和许多其他实验室一样，她的实验室不得不重新安排，以减少研究人员之间的身体接触。作为重组的一部分，博士后贾斯汀·西尔普和研究生乔尔·王第一次在一起工作。他们的谈话使他们和Balskus想知道大肠杆菌素是如何影响拥挤肠道中的其他微生物的。

早些时候，他们发现将产生结肠菌素的细菌暴露在非细菌中几乎没有影响，这表明，这种分子本身并不是特别致命的。Silpe和Wong不确定大肠杆菌素(一种大而不稳定的分子)是否能进入细菌细胞破坏它们的DNA。然后他们想知道是否有第三方——感染细菌的病毒——参与其中。这些病毒只不过是一些遗传信息，它们可以潜入细菌的DNA，静静地等待。然后，一旦被触发，它们就会引起感染，像地雷一样炸毁细胞。

当研究人员将大肠杆菌素产生者与携带这种潜伏病毒的细菌一起培养时，他们看到病毒颗粒的数量激增，而许多含有病毒的细菌的生长速度下降。这表明，该分子引发了活跃的、杀死细胞的感染的激增。研究小组表明，大肠杆菌素确实会进入细菌并破坏DNA。这种损伤为细胞敲响了警钟，唤醒了病毒。

许多微生物似乎具备了抵御大肠杆菌素的能力。Balskus的实验室发现了一种抗性基因，这种基因编码一种蛋白质，可以中和多种细菌中的这种化合物。

巴尔斯库斯说，虽然大肠杆菌素显然有危险的一面，但它可能不仅仅是一种致命武器。例如，DNA损伤和被唤醒的病毒也能引起邻近细菌的遗传变化，而不是死亡，这可能有利于大肠杆菌素的产生者。

Balskus团队的发现表明，癌症可能是由产生结肠菌素的细菌所造成的附带损害。她说:“我们一直怀疑细菌制造这种毒素是为了以某种方式针对其他细菌。”“从进化的角度来看，他们获取它来针对人类细胞是没有道理的。”

接下来，Balskus计划研究这种化合物如何改变肠道中的微生物群落——在接触这种化合物后，哪些微生物消失了，哪些微生物繁殖了。她说:“预防癌症的关键可能是了解大肠杆菌素对微生物群落的影响以及它的产生是如何控制的。”