免疫细胞不善于区分朋友和敌人

当涉及到区分健康细胞和需要消灭的感染细胞时，免疫系统的杀伤T细胞有时会出错。

这一发现，今天在eLife这项研究颠覆了科学家们长期以来的观点，即T细胞在区分敌友方面近乎完美。这些结果可能会为治疗导致免疫系统攻击身体的自身免疫性疾病指明新的方法，或者导致尖端癌症治疗的改进。

人们普遍认为，T细胞能够完美地区分受感染细胞和健康细胞，这是基于它们能够与每个细胞表面的抗原分子结合得有多紧密。它们与来自病毒或细菌的抗原紧密结合，但与正常细胞上我们自己的抗原不那么紧密。但最近科学家对自身免疫性疾病的研究表明，如果T细胞表达了异常大量的我们自身抗原，即使这些抗原的结合能力很弱，它们也可以攻击其他正常细胞。

“我们着手解决T细胞在基于抗原结合强度区分健康细胞和感染细胞方面近乎完美的想法和临床结果之间的差异，”共同第一作者约翰内斯·佩特曼说，他是英国牛津大学威廉·邓恩爵士病理学学院和拉德克利夫医学系的博士研究生。“我们通过非常精确地测量不同抗原的结合强度来做到这一点。”

研究小组精确测量了T细胞上的受体与大量不同抗原结合的紧密程度，然后测量了来自健康人类的T细胞对装载不同数量这些抗原的细胞的反应。“我们的方法，结合计算机建模，表明与其他类型的受体相比，T细胞的受体具有更好的辨别能力，”共同第一作者安娜·胡恩说，她也是牛津大学威廉·邓恩病理学学院的博士研究生。“但它们并不完美——它们的受体甚至会迫使T细胞对只显示出弱结合的抗原做出反应。”

“这一发现完全改变了我们看待T细胞的方式，”牛津大学肯尼迪研究所和威廉·邓恩爵士病理学学院的博士后Enas Abu-Shah补充道，他也是该研究的共同第一作者。“我们现在不认为它们是抗原结合强度的近乎完美的鉴别器，我们现在知道，它们可以对正常细胞做出反应，这些细胞只是拥有更多我们自己的弱结合抗原。”

作者说，在以前的研究中，测量T细胞受体结合强度的技术问题可能导致错误的结论，即T细胞是完美的鉴别器，这突出了使用更精确测量的重要性。

“我们的工作表明，如果健康细胞产生异常高数量的抗原，T细胞可能开始攻击健康细胞，”牛津大学威廉·邓恩病理学学院副教授、英国威康基金会基础生物医学高级研究员、资深作者Omer Dushek说。“这有助于我们思考自身免疫的一个重大范式转变，因为它不是关注T细胞如何区分抗原的缺陷，而是表明我们自身抗原的异常高水平可能是错误的自身免疫T细胞反应的原因。”另一方面，这种能力可能有助于杀死突变表达异常高水平抗原的癌细胞。”

Dushek补充说，这项工作还开辟了新的研究途径，以提高T细胞的辨别能力，这可能有助于减少许多基于T细胞的疗法的自身免疫副作用，而不降低这些细胞杀死癌细胞的能力。