抑制关键代谢酶有望对抗黑色素瘤

“我们发现黑色素瘤对一种叫做GCDH的酶上瘾，”罗奈教授说nci指定的癌症中心在桑福德·伯纳姆Prebys“如果我们抑制这种酶，它会导致一种名为NRF2的关键蛋白质发生变化，这种蛋白质获得了抑制癌症的能力。现在，我们的目标是找到一种或多种限制GCDH活性的药物，这可能是治疗黑色素瘤的新疗法。”

由于肿瘤生长迅速，需要大量营养，研究人员一直在研究让癌细胞挨饿的方法。尽管这种方法可能很有希望，但结果并不理想。如果没有一种食物来源，癌症总是会寻找其他食物来源。

GCDH，代表戊二酰辅酶a脱氢酶，在代谢赖氨酸和色氨酸中起着重要作用，这些氨基酸对人类健康至关重要。当Ronai实验室开始研究黑色素瘤细胞如何从赖氨酸中产生能量时，他们发现GCDH是关键任务。

“黑素瘤细胞‘吃掉’赖氨酸和色氨酸来产生能量，”罗奈实验室的博士后研究员、该研究的第一作者萨钦·维尔马博士说。“然而，利用这一途径的能量需要癌细胞抑制这一过程中产生的有毒废物。这是一个六步的过程，我们认为细胞需要所有六种酶。但事实证明，这些酶中只有一种至关重要，那就是GCDH。黑色素瘤细胞没有GCDH通路部分就无法存活。”

进一步的研究表明，在动物模型中抑制GCDH可以使NRF2具有抑制癌症的特性。

罗奈说:“我们很早就知道NRF2可以既是癌症的驱动因素，也是癌症的抑制因素。”“我们只是不知道如何将NRF2从驱动功能转换为抑制功能。我们目前的研究找到了答案。”

研究人员还发现，抑制GCDH对黑色素瘤具有相当的选择性。对肺癌、乳腺癌和其他癌症的类似研究没有效果，可能是因为这些癌症可能对其他酶上瘾。

从治疗的角度来看，这项研究揭示了几种可能的选择。虽然没有GCDH的动物模型基本正常，但它们不能耐受高蛋白饮食。这很重要，因为一些黑色素瘤患者的肿瘤GCDH也很低。鉴于这种酶在处理蛋白质方面的作用，作者认为缺乏gcdh的肿瘤可能也容易受到高蛋白食物的影响，从而建立了一种潜在的饮食治疗方法。此外，降低肿瘤中的GCDH水平可以通过选择蛋白质饮食来补充。

GCDH抑制显示出显著的治疗前景。因为没有GCDH的正常细胞大多不受影响，GCDH抑制剂对黑素瘤细胞是非常特异性的。Ronai实验室现在正与康拉德·普瑞比斯化学基因组学中心在桑福德·伯纳姆·普里比斯的研究中发现了小分子GCDH抑制剂，这可能是未来黑色素瘤治疗的起点。

“在这项研究中，我们使用遗传方法来抑制GCDH，这为寻找小分子抑制剂提供了概念证明，”Verma说。“事实上，我们正在积极寻找可以抑制GCDH的潜在药物，这将是新型黑色素瘤疗法的候选药物。”

这项研究的其他作者包括美国国家卫生研究所的David Crawford博士和Eytan Ruppin医学博士;冯咏梅博士，Eduard Sergienko博士，Gaurav Pathria博士，Ma Chen-Ting博士，Steven H. Olson博士，David Scott博士，Rabi Murad博士，和Michael Jackson博士，Sanford Burnham Prebys医学发现研究所。

这项研究得到了美国卫生与公众服务部和国立卫生研究院国家癌症研究所的支持。