研究发现，睡眠和麻醉期间大脑活动的不稳定性是阿尔茨海默病的病理生物学基础

这项研究由特拉维夫大学萨克勒医学院和萨戈神经科学学院的Inna Slutsky教授和博士生Daniel Zarhin和Refaela Atsmon领导。该研究的其他参与者包括:Antonella Ruggiero博士、Halit Baeloha、Shiri Shoob、Oded Scharf、Leore Heim、Nadav Buchbinder、Ortal Shinikamin、Ilana shapiro博士、Boaz Styr博士和Gabriella Braun博士，他们都来自Slutsky教授的实验室。与Weizmann研究所Yaniv Ziv教授和TAU大学Yuval Nir教授的实验室团队的合作对该项目至关重要。特拉维夫大学的Tamar Geiger教授、Michal Harel博士和Anton Sheinin博士以及来自日本的研究人员也为这项研究做出了贡献。这篇文章发表在科学杂志上细胞的报道．

Slutsky教授:“根据本月发表在《柳叶刀公共卫生》杂志上的最新研究，全球痴呆症患者的数量将从2019年的5000万增加到2050年的1.5亿以上，北非和中东地区将增长约370%。在以色列，预计将增长145%，而西欧则为74%。由于人口增长和预期寿命的增加，阿尔茨海默病的患病率将大幅增加，除非我们开发出有效的治疗方法。这显然是对投资于痴呆症研究及其最常见的形式——阿尔茨海默病的警告。”

“近年来开发的创新成像技术显示，淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病病理的标志，早在记忆障碍和认知能力下降等典型症状出现前10-20年就在患者的大脑中形成了。不幸的是，大多数通过减少β淀粉样蛋白及其聚集量来治疗阿尔茨海默病的努力都失败了。如果我们能在症状出现前阶段就发现疾病，并使其处于休眠状态多年，这将是该领域的巨大成就。我们认为，在阿尔茨海默病出现症状前阶段识别异常大脑活动的特征，并了解其发展的机制，是有效治疗的关键。”

研究人员使用了阿尔茨海默氏症的动物模型，重点研究了大脑的海马区，该区域在记忆过程中起着关键作用，已知阿尔茨海默氏症患者的海马区受损。首先，当模型动物清醒、活跃并探索周围环境时，他们测量了海马体中的细胞活动。为此，他们使用了先进的方法，以单个神经元的分辨率测量大脑活动。

Daniel Zarhin:“之前的研究已经在阿尔茨海默氏症模型中检查了麻醉动物大脑中的细胞活动，发现海马体和皮层过度活动。令我惊讶的是，当我检查模型动物时，我发现它们海马体中神经元和突触的活动与对照组健康动物的相应活动没有差异。”

根据这些发现，研究人员决定在麻醉和自然睡眠等其他意识状态下检查海马体的活动。Refaela Atsmon:“众所周知，健康动物睡眠时海马区的神经元活动会减少。但当我在阿尔茨海默氏症的早期阶段检查模型动物时，我发现它们的海马活动即使在睡眠中也保持很高的水平。这是由于生理调节的失败，以前从未在阿尔茨海默病的背景下观察到。”Daniel Zarhin在麻醉下的模型动物中发现了类似的失调:神经元活动没有下降，神经元以一种过于同步的方式运作，形成了一种病理性的电模式，类似于癫痫患者的“安静”癫痫发作。Halit Baeloha正在研究与阿尔茨海默病相关的睡眠问题，他强调，在阿尔茨海默病患者中观察到的典型睡眠障碍发作之前，就已经发现了睡眠中断。

斯卢茨基教授:“我们发现，大脑状态阻断了对环境的反应——比如睡眠和麻醉——暴露出异常活动，而这些活动在动物清醒时仍然隐藏着，而这发生在阿尔茨海默病的症状被观察到之前。尽管这种异常活动可以在睡眠时被检测到，但在麻醉下更为频繁。因此，测试短麻醉是否可以用于阿尔茨海默病的早期诊断是很重要的。”

在研究的下一阶段，研究人员询问了导致异常的原因。为此，他们依赖于Slutsky教授的实验室和其他研究人员先前关于神经网络稳态的研究结果:每个神经回路都有一个活动设定值，由许多稳定机制维持。当平衡被扰乱时，这些机制被激活，神经元活动恢复到原来的设定值。

在阿尔茨海默病动物模型中，这些稳态机制的破坏是睡眠和麻醉期间大脑活动异常的主要原因吗?为了验证这一点，安东内拉·鲁杰罗(Antonella Ruggiero)博士研究了各种麻醉剂对生长在芯片上的神经元的影响，发现它们降低了神经元活动的设定值。在健康的神经网络中，活动随着时间的推移保持低水平，但在表达家族性阿尔茨海默病突变的神经网络中，尽管存在麻醉药，但降低的设定值很快恢复。在另一项实验中，鲁杰罗增加了神经元的活动，她再次发现，在表达阿尔茨海默病突变的神经元中，负责将活动恢复到正常设定点的机制出现了故障。

研究人员现在试图研究一种潜在的药物来治疗受损的调节机制。Slutsky教授:“我们在这项研究中发现的神经元活动的不稳定性是已知的癫痫。在之前的一项研究中，我们发现一种治疗多发性硬化症的现有药物可能通过激活一种降低神经活动设定值的稳态机制来帮助癫痫患者。博士生Shiri Shoob在阿尔茨海默氏症动物模型中检查了药物对海马活动的影响，发现在这种情况下，药物也稳定了活动，并减少了麻醉期间观察到的病理活动。”

Slutsky教授总结道:“我们的研究结果可能有助于阿尔茨海默病的早期诊断，甚至为阿尔茨海默病中神经元活动不稳定提供了解决方案。首先，我们发现麻醉和睡眠状态暴露了阿尔茨海默病早期阶段的病理大脑活动，在认知能力下降开始之前。我们还提出了病理活动的原因——一种非常基本的稳定脑回路电活动的稳态机制的失败。最后，我们证明了一种治疗多发性硬化症的已知药物可以抑制这种麻醉诱导的异常大脑活动。”

研究人员现在计划与以色列和世界各地的医疗中心合作，测试在动物模型中发现的机制是否也能在早期阿尔茨海默病患者身上找到。为此，他们建议将脑电图监测纳入手术过程，以测量麻醉患者的大脑活动。他们希望他们的发现能促进这种最常见的晚发性痴呆症的早期诊断和药物开发。