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2020年11月27日下午4点发布
对于一些患有罕见眼癌视网膜母细胞瘤的儿童,一项在小鼠身上进行的研究结果表明,一种被称为CAR - t细胞疗法的免疫疗法可能是一种有效的治疗方法。
这项研究中使用的CAR - t细胞疗法仍处于实验阶段,与目前被批准用于治疗癌症的其他疗法不同。在很大程度上,这是因为工程免疫系统细胞是治疗的核心被包装在一种叫做水凝胶的可生物降解材料中,然后直接注射到肿瘤中。
在小鼠实验中,治疗不仅破坏了晚期肿瘤,但似乎也使老鼠免于失明对那些被诊断患有视网膜母细胞瘤的人来说,这是一个重要的问题。研究结果发表在10月12日的《自然癌症》杂志上。
迄今为止,美国食品和药物管理局(fda)批准的CAR - t细胞疗法都是全身性或全身性的治疗——也就是说,它们是通过静脉输注的方式给予患者的。但是,对于像视网膜母细胞瘤这样的在眼睛中形成的癌症,将包装在水凝胶中的工程免疫细胞直接注射到肿瘤中可能是一个更有效的替代方案,该研究的主要研究者之一,北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心的医学博士芭芭拉·萨沃多说。
“这是一个很好的机会,看看我们是否可以将这两种技术协同起来萨沃尔多博士说。直接将CAR - t细胞注入肿瘤而不是使用静脉输液“也可能为治疗其他肿瘤提供可能性,”她补充道。
视网膜母细胞瘤治疗:有效和发展
顾名思义,视网膜母细胞瘤发生在眼睛后部的视网膜上。在美国,每年只有几百名儿童被诊断出患有这种癌症,其中大多数是2岁以下的孩子。大约40%的癌症是由一种名为RB1的基因的遗传突变引起的。在大多数遗传性视网膜母细胞瘤患者中,这种癌症影响双眼。
波士顿儿童医院眼肿瘤科主任Efren Gonzalez医学博士解释说,治疗方法的选择基于多种因素,包括用极热或极冷的方法杀死肿瘤,以及化疗和放疗,他没有参与这项研究。
冈萨雷斯博士说,摘除受影响的一只或几只眼睛的手术,即眼球摘除,过去很常见。但过去20年的治疗进步已经减少了手术的必要性。
纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSKCC)十多年前首创的一种治疗方法就是眼动脉化疗。这种方法允许化疗通过眼动脉直接输送到眼睛,MSKCC的一份报告表明它可以大幅减少不得不接受摘除手术的儿童数量.
即便如此,目前的治疗方法可能会对一些儿童产生严重的副作用,包括在以后的生活中发展成另一种(或第二种)癌症。
此外,视网膜母细胞瘤可以在最初成功治疗后复发,而有效的治疗方案,特别是那些可以挽救儿童视力的治疗方案,在这一点上是有限的。萨沃多博士说,至少在最初阶段,像CAR - t细胞疗法这样的基于免疫的治疗可能比现有的治疗方法提供更好的选择。
CAR - t细胞疗法的一些改进
测试这种特殊的CAR - t细胞疗法对抗视网膜母细胞瘤的灵感来自于北卡罗来纳大学的一些研究人员对神经母细胞瘤的研究,神经母细胞瘤是另一种与视网膜母细胞瘤具有一些相同分子特征的儿童癌症。基于关于成神经细胞瘤小鼠模型的成功在美国,一种与视网膜母细胞瘤研究中使用的类似的实验性CAR - t细胞疗法目前正在美国进行测试儿童神经母细胞瘤的临床试验.
在神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤研究中使用的CAR - t细胞疗法是针对在其表面产生一种称为GD2的分子的癌细胞。
科罗拉多儿童医院的Anandani Nellan医学博士和Terry Fry医学博士在《自然癌症》杂志的一篇相关评论中解释道,GD2只在正常细胞中以有限的方式产生,而在正常视网膜细胞中完全不产生。GD2已经被证明是基于免疫的治疗的一个很好的靶点。Nellan和Fry补充说,这使得它成为视网膜母细胞瘤免疫治疗的“一个有吸引力的候选者”。
在展示了gd2靶向CAR - T细胞可以选择性地杀死实验室中生长的视网膜母细胞瘤细胞后,北卡罗来纳大学的研究小组在视网膜母细胞瘤的小鼠模型中测试了这种疗法。
萨沃多博士解释说,由于CAR - T细胞疗法通常是通过血液循环进行的“一次性治疗”,T细胞很难到达某些肿瘤,也很难被它们找到的肿瘤“激活”。视网膜母细胞瘤就是一个很好的例子。
Drs。内兰和弗莱解释说,眼睛是“免疫特权”器官,也就是说,眼睛内部和周围的免疫系统反应会自然地受到抑制,因为它可能会造成附带损害(例如炎症)。
因此,他们没有将t细胞疗法注射到小鼠体内,而是直接将其注射到眼睛肿瘤中。尽管这种疗法缩小了肿瘤,但只是部分缩小了,而且它们很快就长出来了。
萨沃多博士解释说,其他研究发现,一种名为IL-15的免疫刺激蛋白可以帮助CAR - T细胞存活更长的时间。因此,与他们已经用GD2 CAR - T细胞治疗成神经细胞瘤的方法类似,研究团队重新设计了他们的CAR - T细胞,使其也能产生IL-15。
这种改进起作用了。在接受治疗的小鼠中,这种疗法摧毁了肿瘤,并在很长一段时间内阻止了肿瘤复发。
最后,为了进一步提高治疗效果,研究小组转向了水凝胶,一种由水和其他可生物降解化合物组成的凝胶状结构。
该研究的另一位首席研究员,医学博士韩宗超,一直在测试水凝胶作为其他眼部疾病的治疗载体,包括糖尿病性视网膜病变和老年性黄斑变性。其他研究人员也进行了调查水凝胶化疗药物治疗视网膜母细胞瘤.
研究小组认为,将CAR - T细胞包装在水凝胶中,可以使其内容物在眼睛中逐渐释放,延长治疗能够起作用的时间。它还可以帮助限制IL-15在肿瘤外的分布,降低在其他人体研究中与IL-15有关的副作用的风险。
在视网膜母细胞瘤细胞和小鼠模型上的实验似乎证实了这些预期。
例如,当研究人员将水凝胶包裹的GD2/IL-15 CAR - T细胞注射到小鼠的肿瘤中时,它们在所有小鼠中完全被消除,并且在研究期间没有恢复。进一步的实验发现,CAR - T细胞停留在肿瘤部位周围,这对防止肿瘤复发很重要。
此外,他们还报告说,这种疗法“还改善了小鼠视网膜的结构恢复”。另外的分析表明,未经治疗的小鼠视网膜功能明显受损,而接受水凝胶包装治疗的小鼠似乎具有良好的视网膜功能。
接下来是什么?
Drs。内兰和弗莱把老鼠研究的结果称为“有前途的,"特别是因为视网膜损伤有限,而且发现"这种治疗可以改善视网膜功能。”
Gonzalez博士也认为水凝胶包装的CAR - T细胞很有前景,应该继续发展。他补充说,治疗对视网膜的影响还需要进一步的审查,因为研究中使用的小鼠模型并没有复制儿童被诊断患有这种癌症时经常出现的视网膜损伤。”那时,他们通常已经有了一些视网膜功能障碍,他说。
CAR - T细胞并不是目前研究的治疗视网膜母细胞瘤的唯一新方法。例如,西班牙的研究人员已经开发出一种针对癌症或溶瘤病毒在视网膜母细胞瘤的动物模型中缩小肿瘤并在少数患有这种疾病的儿童身上进行了测试。
冈萨雷斯博士指出,任何新的治疗方法都面临一个挑战,即视网膜母细胞瘤是罕见的,因此很难进行临床研究。此外,尽管存在缺点,但目前的治疗方法是有效和相对安全的。
将这些新疗法与标准疗法结合起来进行测试可能是进入临床试验的一个途径。“我认为看看它们如何融入现有的治疗方法会很有趣,至少在一开始,他说。
萨沃尔多博士解释说,北卡罗来纳大学的团队正在讨论可能的临床试验,包括与其他参与CAR - t细胞治疗研究的中心合作。“我们肯定在考虑推进试验的最佳方式,”她说。
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本文无意提供医学诊断、建议、治疗或认可
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells
https://www.nature.com/articles/s43018-020-00119-y
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4692433/
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/25/9/2915
https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03721068