关键生长因子保护肠道免受炎症性肠病

在他们1月31日发表的研究中自然免疫学研究人员发现，生长因子HB-EGF是由一组被称为ILC3s的免疫调节细胞在肠道炎症反应中产生的。这些免疫细胞存在于包括肠道在内的许多器官中，尽管在炎症性肠病患者的肠道中，它们的数量已知会减少。

研究人员在小鼠实验中表明，这种生长因子可以有效地对抗肠道炎症的关键驱动因素TNF的有害影响。在这样做的过程中，ILC3s保护了肠道细胞，否则它们就会死亡，并导致肠道屏障的破坏。

“我们已经发现了一种新的细胞途径，它对防止肠道炎症至关重要。这项研究的资深作者Gregory Sonnenberg博士说:“这一发现可以更好地了解IBD的发病机制和治疗这种疾病的新策略。”Gregory Sonnenberg博士是胃肠病学和肝脏病学部门的微生物学和免疫学医学副教授，也是威尔康奈尔医学院吉尔罗伯茨炎症性肠病研究所的科学家。

IBD是一种包括溃疡性结肠炎和克罗恩病在内的疾病，以慢性肠道炎症和许多潜在的后续影响为特征，包括关节炎和结直肠癌。这种情况在美国似乎很常见;美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的研究人员在2015年进行的一项基于调查的研究表明，超过1%的美国人口——超过300万人——患有IBD。目前的治疗方法对部分患者有帮助，但不是所有患者。

索南伯格博士和他的实验室在最近的研究中发现ILC3s在保护肠道免受有害炎症的侵害方面发挥着关键作用和在患有IBD或结肠癌的人类患者中是否会减少．在这项新研究中，研究小组试图更精确地了解ILC3s如何对抗IBD的炎症效应。

在最初的一组实验中，研究人员在小鼠中使用高剂量的炎症免疫蛋白TNF重建了IBD样状态，TNF是IBD炎症的主要驱动因素，也是一些IBD治疗的目标。他们在这些实验中发现，ILC3s强烈地保护小鼠的肠道内壁免受tnf诱导的炎症损伤——缺乏ILC3s的小鼠受到的损伤明显更严重。

先前的研究表明，ILC3s至少在一定程度上通过产生一种名为IL-22的免疫蛋白来帮助保护肠道，IL-22可以促进肠道屏障功能。然而，新研究中的小鼠实验表明，ilc3对TNF的肠道保护作用独立于IL-22。

利用一种相对先进的单细胞RNA测序技术，研究人员最终锁定了ILC3s保护作用的机制:生长因子蛋白HB-EGF，他们发现它可以在过量TNF存在的情况下特异性地保持肠壁细胞的存活。

研究小组发现，ilc3是肠道中HB-EGF的主要生产者。他们能够识别发生在TNF下游的信号因子级联，并导致ILC3开启HB-EGF的产生，他们在人类ILC3中观察到相同的级联，表明这些发现不仅仅针对小鼠。研究人员还通过对ibd患者肠道组织的分析证实，产生hb - egf的ilc3在肠道炎症区域减少。

这些发现揭示了肠道通常用来保护自己免受有害炎症的关键机制，并表明ILC3s的缺失至少是IBD机制失败的一个原因。

Sonnenberg博士说:“确定这一途径的重要性是良好的第一步，我们现在正在考虑如何操纵这一途径使IBD患者受益。”

他指出，IBD肠道中ILC3s的缺失对依赖ILC3s的治疗方案的发展提出了挑战。此外，尽管生长因子HB-EGF本身可能具有治疗作用，即使ilc3被耗尽，HB-EGF也与多种癌症的快速生长有关。

“我们正在进行的研究正在探究ILC3和HB-EGF通路在慢性炎症相关结肠癌发展中的作用，”该研究的第一作者、Sonnenberg实验室的博士后周磊博士说。“在将这种新途径作为一种治疗策略进行操作之前，描述这种新途径协调肠道健康、炎症和癌症的确切细胞和分子机制将是很重要的。”

Sonnenberg实验室由美国国立卫生研究院(R01AI143842, R01AI123368, R01AI145989, R01AI162936, R21CA249284和U01AI095608)， NIAID粘膜免疫学研究小组(MIST)，克罗恩病和结肠炎基金会，Searle学者计划，美国哮喘基金会学者奖，高级消化护理中心试点项目资助(CADC)， Burroughs Wellcome基金传染病发病机制研究人员奖。韦德·汤普森/癌症研究所(CRI) CLIP研究员资助，迈耶癌症中心合作研究计划，道尔顿家庭基金会，琳达和格伦·格林伯格，以及罗伯茨IBD研究所。Gregory F. Sonnenberg是CRI Lloyd J. Old STAR的记者。周磊由克罗恩病和结肠炎基金会(608975)资助。