老鼠脑细胞中发现了长期怀疑的记忆增压器

哥伦比亚大学祖克曼研究所的首席研究员Franck Polleux博士说:“我们在这项新工作中研究的细胞位于海马体中，海马体是大脑中第一个受阿尔茨海默病影响的区域。”“了解这些脑细胞编码记忆的基本原理，将为这种疾病的问题提供巨大的见解。”

大脑学习和记忆的能力——从我们说的第一句话、迈出的第一步，到我们把车停在哪里或把钥匙放在哪里——取决于神经元相互连接的间隙，即突触。细胞交换信息的突触可以随着时间的推移而改变。这种对体验的可塑性，被称为可塑性，取决于钙离子在大脑中的流动方式。

几乎所有关于钙在可塑性中所起作用的研究都集中在它如何通过神经元表面的通道进出突触上。二十多年来，科学家们一直怀疑神经元内钙的储存也可能在塑造可塑性方面发挥着重要作用。但直到现在，科学家们还没有办法调查从这些内部储存库排出的钙对哺乳动物大脑的影响。

“在很长一段时间里，没有好的工具来真正探测活体动物学习时的细胞内钙释放，”博士后研究员和第一作者Justin O'Hare博士说，他在Polleux实验室和哥伦比亚祖克曼研究所的Attila Losonczy博士的实验室工作。

在对小鼠的新研究中，Polleux实验室和Losonczy实验室将重点放在海马体上，这是大脑中海马形状的区域，负责记忆。具体来说，科学家们分析了海马区CA1中可以编码位置记忆的金字塔形神经元，称为位置细胞。

“位置细胞是关键工具之一，我们不仅可以用它来绘制世界地图，还可以把某个地点与某个事物联系起来，比如奖励、一种颜色、一种气味，等等，”波洛克斯博士说。他还是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院(Columbia's Vagelos College of Physicians and Surgeons)的神经科学教授。“最大的问题是，‘这些细胞是如何做到这一点的?’”

为了回答这个问题，研究人员让老鼠在跑步机上跑步，皮带由三种不同的织物制成，上面装饰着亮片、毛茸茸的绒球和其他装饰品。这些装饰提供了关于腰带上特定位置的视觉和触觉线索。这些老鼠大脑中的定位细胞经过基因改造，可以对激光做出反应，这种技术被称为光遗传学。这使得研究人员能够将这些定位细胞调整到条带上的特定位置。

在定位细胞内，研究人员专注于一种名为Pdzd8的基因。它编码一种蛋白质，这种蛋白质通常有助于限制内质网(ER)释放的钙量，内质网是细胞内一个复杂的管道网络。

“急诊室储存了大量的钙，”波勒克斯博士说。“它就像所有细胞内的钙炸弹。”

研究人员删除了Pdzd8。这种缺失消除了从急诊室释放钙的刹车。接下来，科学家们在细胞的中心体和树突中寻找位置细胞活动的变化，树突是细胞接收其他细胞信号的树状分支。

“我们用来进行这些实验的任何一种技术本身都很困难。两者结合简直是疯了，”波洛博士说。“这可能是我实验室里最具挑战性的一组实验之一，如果没有与Losonczy实验室的深入合作，以及贾斯汀·奥黑尔博士令人难以置信的实验和分析才能，这一切都不会发生。”

科学家们发现，增加位置细胞内释放的钙的数量，可以显著地扩大它所协调的区域，增加它帮助老鼠记忆的位置的大小。促进细胞内钙的释放也显著增加了一个位置细胞与特定位置协调的持续时间。

“细胞内钙释放可以像涡轮增压器一样增强可塑性，”波勒克斯博士说。“我们发现，如果不加控制，它还会使定位细胞过于稳定。”

科学家们还发现，CA1中每个金字塔形神经元顶端的树突通常都被调节到不同的位置。在这些神经元中增加钙的释放量有助于在学习过程中将许多树突顶端的树突协调到一个单一的位置，但对神经元底部的树突的影响较小。发现这些异常复杂的神经元的所有组成部分在学习过程中发生变化的方式，可以帮助研究人员破译这些细胞的工作原理。

Losonczy博士说:“树突一直被怀疑起着‘细胞中的细胞’的作用，它们可以独立工作，也可以在需要时协同工作，以增强单个神经元的计算能力。”“我们的研究不仅表明情况确实如此，而且还提供了一种分子机制，说明这种树突合作在行为的大脑中是如何被调节的。”

奥黑尔博士说:“每个潜在的位置细胞可能会接收到数万个关于某个空间的信息输入。”“如果你考虑到所有这些复杂性，你就会明白，即使是大脑中的一个神经元基本上也像一台超级计算机。”

未来的研究可以探索删除Pdzd8对一般行为的影响。“最近一篇论文发表了首次发现人类Pdzd8基因突变波勒克斯博士说。“携带这些突变的人有严重的学习和记忆缺陷，这表明它对大脑有多重要。”

奥黑尔博士和他的同事们目前正在研究阿尔茨海默病小鼠模型中的CA1发生了什么。

“随着这种疾病的发展，定位细胞发生了什么?”目前还不清楚，”奥黑尔说。“理解赋予位置细胞在海马体中编码记忆能力的基本原理，可能会对我们理解这种疾病的问题产生巨大的影响。然后我们可以考虑如何将其转化为新的治疗方法。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院资助R01MH100631, R01NS094668, U19NS104590, R01NS067557, R01NS094668, F32MH118716, K00NS105187, F31MH117892, K99NS115984和T32NS064928, JST PRESTO资助JPMJPR16F7, Zegar家族基金会和Roger De Spoelberch基金会的支持。作者声明没有利益竞争。