男性性染色体缺失导致男性更早死亡

弗吉尼亚大学的研究人员肯尼斯·沃尔什博士说，这项新发现表明，遭受Y染色体丢失的男性——估计包括40%的70岁老人——可能特别受益于一种针对危险组织瘢痕的现有药物。他怀疑，这种药物可能有助于抵消染色体丢失的有害影响——这种影响可能不仅体现在心脏上，还体现在身体的其他部位。

在美国，女性的平均寿命比男性长5年。沃尔什估计，这项新发现可以解释5年差异中的近4年。

“尤其是过了60岁，男性比女性死得更快。这就好像他们在生理上衰老得更快，”弗吉尼亚大学血管生物学中心主任沃尔什说。“仅在美国就有超过1.6亿男性。由于男性的生存劣势而损失的寿命是惊人的。这项新研究为为什么男性的寿命比女性短提供了线索。”

染色体丢失与心脏健康

女性有两条X染色体，男性有一个X染色体和一个Y染色体。但随着年龄的增长，许多男性的部分细胞开始失去Y染色体。对于吸烟者来说尤其如此。这种损失主要发生在快速循环的细胞中，如血细胞。(Y染色体的丢失不会发生在男性生殖细胞中，所以Y染色体丢失的男性的孩子不会遗传。)科学家此前观察到，Y染色体缺失的男性更有可能英年早逝，并患上与年龄相关的疾病，如阿尔茨海默病。然而，沃尔什的新研究被认为是第一个证明染色体缺失直接对男性健康造成有害影响的确凿证据。

弗吉尼亚大学心血管医学系和罗伯特·m·伯恩心血管研究中心的沃尔什和他的团队使用尖端的CRISPR基因编辑技术开发了一种特殊的小鼠模型，以更好地了解血液中Y染色体丢失的影响。他们发现，这种损失加速了与年龄有关的疾病，使小鼠更容易产生心脏疤痕，并导致过早死亡。科学家们确定，这不仅仅是炎症的结果。相反，这些小鼠在免疫系统中遭受了一系列复杂的反应，导致了一个被称为全身纤维化的过程。研究人员认为，这种免疫系统内的拉锯战可能会加速疾病的发展。

科学家们还研究了Y染色体缺失对男性的影响。他们对来自大型生物医学数据库英国生物银行(UK Biobank)的数据进行了三次分析，发现Y染色体丢失与心血管疾病和心力衰竭有关。科学家们发现，随着染色体丢失的增加，死亡的风险也会增加。

潜在的治疗

研究结果表明，针对Y染色体丢失的影响可以帮助男性活得更长寿、更健康。沃尔什指出，一种潜在的治疗选择可能是吡非尼酮，这种药物已经被联邦食品和药物管理局批准用于治疗特发性肺纤维化(一种肺瘢痕)。该药还被用于心脏衰竭和慢性肾脏疾病的治疗，这两种疾病都有明显的组织瘢痕。基于他的研究，沃尔什认为Y染色体丢失的男性对这种药物和其他正在开发的抗纤维化药物反应特别好，尽管还需要更多的研究来确定这一点。

目前，医生还没有简单的方法来确定哪些男性遭受Y染色体丢失。沃尔什的合作者、瑞典乌普萨拉大学的拉尔斯·a·福斯伯格开发了一种廉价的聚合酶链反应(PCR)检测方法，就像用于COVID-19检测的方法一样，可以检测Y染色体丢失，但这种检测方法在很大程度上仅限于他和沃尔什的实验室。然而，沃尔什可以预见到这种情况会发生变化:“如果对这项研究的兴趣持续下去，它被证明在预测男性疾病方面有实用价值，并可以导致个性化治疗，也许这将成为一种常规的诊断测试，”他说。

“随着年龄的增长，我们所有细胞的DNA都会不可避免地积累突变。这包括在男性的一个细胞子集中失去整个Y染色体。沃尔什是弗吉尼亚大学生物化学和分子遗传学系的一名成员，他说:“了解身体是后天突变的马赛克，为与年龄有关的疾病和衰老过程本身提供了线索。”“检查Y染色体丢失和其他获得性突变的研究，对于开发针对这些特定突变量身定制的个性化药物有很大的希望。”

研究结果发表

研究人员在《科学》杂志上发表了他们的发现。该团队由Soichi Sano、Keita Horitani、Hayato Ogawa、Jonatan Halvardson、Nicholas W. Chavkin、Ying Wang、Miho Sano、Jonas Mattisson、Atsushi Hata、Marcus Danielsson、Emiri Miura-Yura、Ammar Zaghlool、Megan A. Evans、Tove Fall、Henry N. De Hoyos、Johan Sundström、Yoshimitsu Yura、Anupreet Kour、Yohei Arai、Mark C. Thel、Yuka Arai、Josyf C. Mychaleckyj、Karen K. Hirschi、Forsberg和Walsh组成。Forsberg是Cray Innovation AB的联合创始人和股东。

这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持(资助AG073249, AG072095, HL141256, HL139819, HL142650, HL152174, 21K20879, C 22K08162和HL146056);MSD生命科学基金会;金原一郎基金会;铃木贤三纪念基金会;横山临床药理学基金会;心血管Research基金;日本心力衰竭学会;大阪疑难杂症医学研究财团;欧盟地平线2020研究与创新计划下的欧洲研究委员会(ERC)(资助679744和101001789);瑞典研究委员会(资助2017-03762);瑞典癌症协会(资助20-1004);Kjell och Märta Beijers Stiftelse;马库斯Borgströms stiftelse;以及美国心脏协会(资助20POST35210098)。