导致阿尔茨海默病患者昏昏欲睡的是神经元的丧失，而不是睡眠不足

这项研究的发现与人们普遍认为的阿尔茨海默病患者白天睡觉是为了弥补晚上的睡眠不足的观点相矛盾，并为帮助这些患者更加清醒的潜在疗法指明了方向。

数据来自加州大学旧金山分校记忆与衰老中心的研究参与者，他们自愿接受脑电图(EEG)监测他们的睡眠，并在死后捐赠他们的大脑。

能够将睡眠数据与他们死后脑组织的显微视图进行比较，是回答科学家们多年来一直在思考的问题的关键。

“我们能够证明我们之前的研究所指出的——在需要一直午睡的阿尔茨海默氏症患者中，这种疾病已经损坏了让他们保持清醒的神经元，”神经病理学家格林伯格说，他和精神病学家托马斯·内兰医学博士一起是这项研究的资深作者，该研究发表在2022年4月4日的《美国医学杂志》上JAMA神经学．

“这并不是说这些病人白天很累，因为他们晚上没睡，”格林伯格说。“而是他们大脑中让他们保持清醒的系统消失了。”

相反的现象发生在患有其他神经退行性疾病的患者中，如进行性核上性麻痹(PSP)，他们也包括在这项研究中。这些患者的神经元受损，使他们感到疲劳，所以他们无法入睡，睡眠不足。

格林伯格的团队在发现一组让我们保持清醒的神经元后，提出了阿尔茨海默病患者难以保持清醒的假设，这些神经元在阿尔茨海默病患者发病时就受到了影响。

“你可以把这个系统想象成一个开关，由促进清醒的神经元和促进睡眠的神经元组成，每个神经元都与控制昼夜节律的神经元相连，”该研究的主要作者之一、医学院学生约瑟夫·吴(Joseph Oh)说。“最后，通过这种死后组织，我们已经能够证实这种已知存在于模型动物体内的开关，也存在于人类体内，并控制着我们的睡眠和清醒周期。”

“极其聪明的神经元”被Tau蛋白破坏

Oh将这些神经元描述为“极其聪明”，因为它们可以产生一系列神经递质，并可以兴奋、抑制和调节其他神经细胞。

“神经元数量很少，但它们的计算能力令人难以置信，”Oh说。“当这些细胞受到疾病影响时，会对睡眠产生巨大影响。”

为了确定是什么导致了阿尔茨海默氏症中这些神经元的退化，研究人员观察了33名阿尔茨海默氏症患者的大脑，20名PSP患者的大脑，以及32名在生命结束时大脑健康的志愿者。

研究小组测量了两种通常与神经退行性过程相关的蛋白质的数量——β -淀粉样蛋白和tau蛋白。长期以来，这两者中谁更容易干扰睡眠一直是一个有争议的问题，大多数研究人员将睡眠问题归因于β -淀粉样蛋白的积累。

在睡眠期间，大脑会清除白天积累的β淀粉样蛋白。当我们无法入睡时，它就会积聚起来。因此，内兰说，由于PSP患者从不睡觉，她希望在他们的大脑中看到大量的蛋白质。

“但事实证明，他们没有，”他说。“这些发现以直接证据证实，tau蛋白是睡眠障碍的关键驱动因素。”

格林伯格说，在PSP患者中，这种理解彻底改变了治疗模式。

她说:“我们发现这些患者无法入睡是因为没有任何东西告诉‘清醒的’神经元关闭。”“现在，我们的想法是关闭让他们保持清醒的系统，而不是试图诱导他们入睡。”

临床试验正在给患者带来希望

这一想法目前正在PSP患者的临床试验中进行测试，使用一种专门针对过度活跃的“清醒”系统的治疗方法，该系统使这些患者无法入睡。这种方法与传统的睡眠药物试错疗法形成了鲜明对比。

该试验的掌舵人是该研究的另一位主要作者克里斯汀·沃尔什(Christine Walsh)博士，她也为这项研究工作了10年。注意到PSP和阿尔茨海默氏症是睡眠障碍谱系的两端，她说她希望这项研究能找到治疗由神经退行性变引起的睡眠障碍的新方法。

沃尔什和格林伯格都是加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的成员，他说，阿尔茨海默症的治疗方法可以根据患者的需要进行调整，提高“清醒”系统的强度，同时降低“睡眠”系统的强度。

PSP试验仍在进行中，沃尔什非常乐观地认为，这种新方法将比目前的药物治疗效果更好。基于今天发表的研究结果，她说:“我们更有希望能够真正改变这些患者的生活。”