绘制癌症突变“热点”揭示了新的驱动因素和生物标志物

这项研究揭示了一类被称为集群体细胞突变的突变——集群意味着它们在细胞基因组的特定区域聚集在一起，而体细胞意味着它们不是遗传的，而是由内部和外部因素引起的，例如衰老或暴露于紫外线辐射。

到目前为止，聚集性体细胞突变在癌症发展中一直是一个研究不足的领域。但加州大学圣地亚哥分校生物工程和细胞与分子医学教授ludmilalexandrov实验室的研究人员发现，这些突变非常不寻常，值得进一步研究。

“我们通常看到体细胞突变在整个基因组中随机发生。但当我们仔细观察其中一些突变时，我们发现它们发生在这些热点地区。这就像在地板上扔球，然后突然看到它们聚集在一个空间里。”亚历山德罗夫说。“所以我们不禁想知道:这里发生了什么?”为什么会有热点?它们是否具有临床相关性?它们能告诉我们癌症是如何发展的吗?”

“集群突变在很大程度上被忽视了，因为它们在所有突变中只占很小的比例，”亚历山德罗夫实验室的生物工程博士生、该研究的第一作者埃里克·伯格斯特罗姆(Erik Bergstrom)说。“但通过深入研究，我们发现它们在人类癌症的病因学中起着重要作用。”

该团队的发现是通过创建已知集群体细胞突变的最全面和详细的地图来实现的。他们首先绘制了2500多名癌症患者基因组中的所有突变(聚集和非聚集)——这项工作总共涵盖了30种不同的癌症类型。研究人员使用亚历山德罗夫实验室开发的下一代人工智能方法创建了他们的地图。该团队使用这些算法来检测个体患者体内的聚集性突变，并阐明导致此类事件的潜在突变过程。这导致他们发现，在大约10%的人类癌症中，聚集性体细胞突变导致了癌症的进化。

更进一步，研究人员还发现，一些癌症驱动簇——特别是那些在已知的癌症驱动基因中发现的簇——可以用来预测病人的总体生存。例如，BRAF基因(黑色素瘤中最广泛观察到的驱动基因)中聚集性突变的存在，与非聚集性突变的个体相比，患者的总体生存率更高。同时，EGFR基因(肺癌中最广泛观察到的驱动基因)的聚集性突变的存在导致患者生存率降低。

“有趣的是，我们看到在这些基因中检测到集群突变的差异生存，这是用临床常用的现有平台检测到的。所以这是一个非常简单和精确的病人生存的生物标志物。”

“这项出色的工作强调了开发人工智能方法来阐明肿瘤生物学的重要性，以及使用标准平台发现生物标志物和快速开发的重要性，这些平台可以直接将视线转移到临床，”摩尔斯癌症中心主任、加州大学圣地亚哥分校癌症研究和护理副校长斯科特·利普曼(Scott Lippman)说。“这凸显了加州大学圣地亚哥分校在将工程方法与人工智能相结合以解决当前癌症医学问题方面的优势。”

癌症进化的新模式

在这项研究中，研究人员还确定了导致聚集性体细胞突变的各种因素。这些因素包括紫外线辐射、饮酒、吸烟，最值得注意的是一组叫做APOBEC3的抗病毒酶的活性。

APOBEC3酶通常作为细胞内部免疫反应的一部分存在于细胞内。它们的主要工作是切断任何进入细胞的病毒。但在癌细胞中，研究人员认为APOBEC3酶可能弊大于利。

研究人员发现，癌细胞——通常充斥着含有已知癌症驱动基因的染色体外DNA (ecDNA)环——在单个ecDNA分子中发生了一系列突变。研究人员将这些突变归因于APOBEC3酶的活性。他们假设APOBEC3酶将ecDNA的环状物误认为是外来病毒，并试图限制和切断它们。在此过程中，APOBEC3酶导致在单个ecDNA分子内形成突变簇。这反过来又在加速癌症进化中起着关键作用，并可能导致耐药性。研究人员将这些聚集突变环命名为kyklonas在希腊语中是气旋的意思。

“这是一种全新的肿瘤形成模式，”亚历山德罗夫说。他解释说，随着研究小组的其他发现，“这为新的治疗方法奠定了基础，临床医生可以考虑限制APOBEC3酶的活性和/或针对染色体外DNA进行癌症治疗。”

这项工作得到了英国癌症研究中心癌症大挑战奖的支持，以及美国国立卫生研究院、阿尔弗雷德·p·斯隆基金会和帕卡德基金会的资助。