记忆制造涉及大量的DNA断裂

该研究的资深作者、麻省理工学院皮考尔神经科学教授、皮考尔学习与记忆研究所所长蔡丽慧说，这些DNA双链断裂(dsb)在多个关键大脑区域的程度令人惊讶和担忧，因为虽然断裂是常规修复的，但随着年龄的增长，这个过程可能会变得更加有缺陷和脆弱。蔡的实验室已经表明，挥之不去的dsb与神经退行性变和认知能力下降有关修复机制可能摇摇欲坠。

蔡教授说:“我们想确切地了解记忆形成时这种自然活动在大脑中的广泛程度，因为这可以让我们了解基因组不稳定性如何在未来破坏大脑健康。”蔡教授也是大脑与认知科学系的教授，也是麻省理工学院衰老大脑计划的负责人。“显然，记忆形成是健康大脑功能的当务之急，但这些新结果表明，几种类型的脑细胞在许多地方破坏DNA，以快速表达基因，这仍然令人震惊。”

跟踪了

2015年，Tsai的实验室首次证明了神经元活动导致dsb，并且它们诱导了快速的基因表达。但这些发现大多是在实验室制备的神经元中发现的，并没有捕捉到行为动物记忆形成过程中活动的全部程度，也没有调查神经元以外的细胞中发生了什么。

在7月1日发表的新研究中《公共科学图书馆•综合》该研究的主要作者、前研究生瑞安·斯托特和合著者、前研究技术员奥列格·克里茨基试图调查学习和记忆中DSB活动的全面情况。为了做到这一点，当老鼠进入一个盒子时，他们对老鼠的脚进行轻微的电击，以调节对该环境的恐惧记忆。然后，他们用几种方法在接下来的半小时内评估小鼠大脑中的dsb和基因表达，特别是在前额叶皮层和海马体的各种细胞类型中，这两个区域对形成和储存条件恐惧记忆至关重要。他们还对没有经历足部电击的老鼠的大脑进行了测量，以建立一个活动基线，以便进行比较。

恐惧记忆的产生使海马体和前额叶皮层神经元中的dsb数量增加了一倍，影响每个区域的300多个基因。在这两个区域共有的206个受影响基因中，研究人员观察了这些基因的作用。许多都与神经元之间的连接功能有关，这种连接被称为突触。这是有道理的，因为当神经元改变它们的连接(一种称为“突触可塑性”的现象)时，学习就产生了，而当神经元组连接在一起形成称为记忆的整体时，记忆就形成了。

“许多基因对神经元功能和记忆形成至关重要，而且根据之前对培养神经元的观察，它们的数量明显多于预期……是DSB形成的潜在热点，”作者在研究中写道。

在另一项分析中，研究人员通过对RNA的测量证实，dsb的增加确实与受影响基因的转录和表达密切相关，包括影响突触功能的基因，在足部电击暴露后10-30分钟内就会出现。

“总的来说，我们发现转录变化与大脑中[dsb]的关联比预期的更强，”他们写道。“以前，我们在刺激培养的神经元后观察到20个基因相关的[DSB]位点，而在海马体和前额叶皮层中，我们看到超过100-150个基因相关的[DSB]位点被转录诱导。”

因压力而折断

在基因表达的分析中，神经科学家不仅观察了神经元，还观察了非神经元脑细胞(胶质细胞)，发现在恐惧条件反射后，它们也表现出数百个基因的表达变化。例如，已知被称为星形胶质细胞的胶质细胞参与恐惧学习，它们在恐惧条件反射后显示出显著的DSB和基因表达变化。

在神经胶质中，与恐惧条件反射相关的dsb相关的基因最重要的功能之一是对激素的反应。因此，研究人员观察了哪些激素可能特别相关，并发现是糖皮质激素，它是在应对压力时分泌的。果然，研究数据显示，在神经胶质细胞中，恐惧条件反射后发生的许多dsb都发生在与糖皮质激素受体相关的基因组位点上。进一步的测试表明，直接刺激这些激素受体可以引发与恐惧条件反射相同的dsb，而阻断受体可以阻止恐惧条件反射后关键基因的转录。

蔡崇信说，神经胶质在建立恐惧条件反射记忆方面的作用如此之深，这一发现是这项新研究的一个重要惊喜。

她和她的合著者写道:“神经胶质对糖皮质激素产生强烈转录反应的能力表明，神经胶质在应对压力及其在学习过程中对大脑的影响方面发挥的作用可能比以前认识的要大得多。”

损害和危险?

作者说，还需要做更多的研究来证明形成和存储恐惧记忆所需的dsb对以后的大脑健康构成威胁，但这项新研究只是增加了事实可能如此的证据。

他们写道:“总的来说，我们已经在对神经元和神经胶质功能重要的基因上确定了dsb位点，这表明，作为大脑活动的一部分，这些反复出现的DNA断裂的DNA修复受损可能会导致基因组不稳定，从而导致大脑衰老和疾病。”

美国国立卫生研究院、格伦医学研究基金会和JPB基金会为这项研究提供了资金。