心肌梗死后代谢开关可使心肌再生

威斯康星大学麦迪逊分校医学与公共卫生学院细胞与再生生物学教授艾哈迈德·马哈茂德说:“我们的目标是在分子和细胞水平上对心脏如何在损伤后自我愈合有新的理解，并看看是否有一种方法可以将心脏功能恢复到早期状态。”“我们知道，出生后心脏会发生代谢转换，导致心脏再生能力丧失。但我们不知道是什么机制调节着这种代谢开关。这就是我们开始研究的地方。”

这种代谢转换包括细胞产生能量的方式的改变，从糖酵解过程过渡到氧化磷酸化过程。

早期研究表明，细胞产生的一种名为琥珀酸盐的代谢化合物会在心脏缺氧时积聚，比如在心脏病发作期间。这会引发一系列事件，导致有害分子的产生，称为活性氧，会损害心脏细胞。

先前的研究还表明，阻断另一种细胞化合物琥珀酸脱氢酶，可以防止琥珀酸的积累和随后的损害。抑制这种化合物还能促使细胞向糖酵解的代谢转变，从而促进心脏再生。

马哈茂德的团队研究了他们是否可以改变这种代谢开关，并保持心脏在受损后的再生能力。首先，他们专注于琥珀酸盐，琥珀酸盐在新生小鼠中减少了新心脏细胞的再生，并在心肌梗死后引起DNA损伤。

然后，研究小组在年轻小鼠身上使用了一种名为丙二酸盐的代谢物，它可以阻止琥珀酸脱氢酶，以观察它是否能在心脏病发作后保持心脏细胞的再生能力。治疗不仅使心脏完全再生，还恢复了心脏功能。

为了确保效果是由于琥珀酸脱氢酶的抑制，研究小组使用了另一种抑制剂，一种叫做Atpenin A5的化合物，并发现效果与丙二酸盐产生的效果相似。

“我们相信，我们的发现在帮助数百万面临心脏衰竭的人方面迈出了积极的一步。”-Ahmed Mahmoud

在成年小鼠中，研究人员还测试了丙二酸是否能像在年轻小鼠中一样，在心肌梗死后恢复心脏再生能力。他们发现，它促进了新的心脏细胞的产生，帮助将新的血管引入被梗死损伤的区域，并导致心脏再生。它还加强了抑制琥珀酸脱氢酶有助于心脏从氧化磷酸化转换到糖酵解的发现。

“血管和心肌损伤都是由心肌梗死等急性心血管事件引起的，”马哈茂德解释说。“成人心脏自我修复能力有限是心血管医学的一个主要障碍，经常导致心力衰竭。我们的研究表明，心肌梗死后改善心肌功能是有可能的，这对患有收缩期心力衰竭的人来说是个好消息。”

在美国，心力衰竭仍然是一个严重的问题。根据美国心脏协会的数据，2015年至2018年期间，有600万美国成年人患有心力衰竭。这是一种慢性进行性疾病，会降低心脏泵血的能力。心梗可以引起心力衰竭，每39秒就有一个美国人心脏病发作。

研究人员说，丙二酸盐和琥珀酸脱氢酶的抑制作用值得更多的研究。例如，在成年心脏中，丙二酸导致小鼠心脏病发作两周后琥珀酸水平增加，这表明丙二酸实际上促进了心脏代谢重编程进入再生状态，而不是阻止代谢物的积累。

琥珀酸脱氢酶也是一种肿瘤抑制因子，所以更好地理解在心脏病发作的情况下抑制它的意义是很重要的。此外，研究人员说，找到专门针对心脏的丙二酸盐治疗方法很重要。

“了解丙二酸盐对心脏和其他组织的影响将是将我们的发现转化为临床治疗心力衰竭之前的重要一步，”Mahmoud说。“我们相信，我们的发现在帮助数百万面临心脏衰竭的人方面迈出了积极的一步。”

该团队目前正在研究丙二酸是否可以使大型动物的心脏再生，并正在努力更好地了解短暂琥珀酸脱氢酶抑制的长期影响。

该项目的资金由威斯康星大学医学和公共卫生学院提供，来自威斯康星合作伙伴计划，美国心脏协会职业发展奖19cda34660169, nih / ncats通过ctsa奖ul1tr002373提供给威斯康星大学临床和转化研究所，博士后培训奖来自威斯康星大学麦迪逊分校干细胞和再生医学中心，nih / nhlbi由Ruth l. kirschstein nrsa t32 hl007936提供给威斯康星大学心血管研究中心。