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张贴于2021年5月13日下午6点
根据今天发表在《医学杂志》上的一项新研究，线粒体酶二氢磷酸脱氢酶(DHODH)在阻止一种称为铁下垂的细胞死亡形式中起着重要的和以前未知的作用自然由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员进行。临床前研究结果表明，靶向DHODH可以恢复铁上坠症驱动的细胞死亡，这为诱导铁上坠症和抑制肿瘤生长提供了新的治疗策略。
实验放射肿瘤学副教授、资深作者甘博毅博士说:“通过了解铁下垂症以及细胞如何抵御它，我们可以开发出阻断这些防御机制并引发细胞死亡的治疗策略。”“我们已经发现DHODH在防御铁下垂症方面起着关键作用，并表明我们可以利用临床测试的疗法来利用这一弱点。”
铁下垂是最近发现的一种由细胞中脂质过氧化物的毒性积累引发的可控细胞死亡形式。因为脂质过氧化物是通过正常的代谢活动产生的，细胞也有防御铁下垂的机制。谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)是迄今为止确定的关键防御机制之一。
在这项研究中，研究人员使用GPX4抑制剂来阻断其活性，并确定新的防御机制。代谢分析将他们指向DHODH，一种通常参与嘧啶生物合成途径的线粒体酶。
在GPX4低表达的细胞中，DHODH活性的丧失导致线粒体中脂质过氧化物的积累和铁下垂的激活。相比之下，高GPX4表达的细胞在缺乏DHODH的情况下能够继续阻断铁下垂活性。研究结果表明，DHODH和GPX4在线粒体中作为冗余防御机制来防止铁下垂。
研究人员进一步阐明了DHODH在调节铁下垂中的作用，然后研究了靶向这种酶在癌细胞中的治疗潜力。使用广泛的临床前模型，他们评估了DHODH抑制剂brequinar，该药物已在其他适应症的多项临床试验中进行了测试。
在gpx4低的癌症中，布雷那纳有效地诱导铁下垂和抑制肿瘤生长，但在gpx4高的癌症中未见效果。然而，联合使用brequinar和磺胺柳嗪(一种fda批准的铁脱落诱导剂)可产生协同效应，以克服GPX4的高表达并阻断肿瘤生长。
Gan说:“我们能够利用我们对一种新的铁下垂防御机制的理解，形成一种新的治疗策略，在临床前研究中看起来很有前途。”“因为铁下垂症在各种癌症类型中都很活跃，我们相信这可能具有广泛的意义，特别是在GPX4低表达的癌症中。”
研究团队目前正在与医生合作，计划未来的临床研究，以评估这种治疗方法，继续进行临床前研究，以测试DHODH抑制与其他治疗方式的结合，如放射治疗．
这项研究得到了MD Anderson的机构研究基金的支持登月计划®美国国立卫生研究院(NIH) (R01CA181196, R01CA190370, R01CA244144, R01CA247992和P30CA016672)，以及德克萨斯大学肺癌中的孢子(P50 CA070907)。
方炳良，胸外科和心血管外科医学博士。其他作者包括:纽约Kadmon Corporation, LLC的Masha V. Poyurovsky博士和Kellen Olszewski博士。他们披露的信息可以在这里找到在这里．
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