大多数“沉默的”基因突变是有害的，而不是中性的——这一发现具有广泛的意义

他们在DNA序列中确定了三个字母单位，即密码子，这些密码子指定了构成蛋白质的20种氨基酸中的每一种，尼伦伯格后来与另外两人共同获得了诺贝尔奖。

遗传密码中偶尔会出现单字母拼写错误，即点突变。改变蛋白质序列的点突变称为非同义突变，而不改变蛋白质序列的点突变称为沉默突变或同义突变。

在蛋白质编码DNA序列中，有四分之一到三分之一的点突变是同义的。自从遗传密码被破解以来，这些突变通常被认为是中性的，或者几乎是中性的。

但在一项计划于6月8日在杂志上在线发表的研究中自然这项研究涉及到在实验室中对酵母细胞进行基因操作，密歇根大学的生物学家表明，大多数同义突变都是非常有害的。

根据研究作者的说法，大多数同义突变的强烈非中性——如果在其他基因和其他生物中被发现是正确的——将对人类疾病机制、种群和保护生物学以及进化生物学的研究产生重大影响。

自从遗传密码在20世纪60年代被破解以来，同义突变通常被认为是良性的。我们现在证明这种信念是错误的，”该研究的资深作者、密歇根大学生态与进化生物学系马歇尔·w·尼伦伯格学院教授Jianzhi“George”Zhang说。

“因为许多生物学结论依赖于同义突变是中性的假设，它的无效具有广泛的影响。例如，在致病突变的研究中，同义突变通常被忽略，但它们可能是一种被低估的常见机制。”

在过去的十年中，坊间证据表明一些同义突变是非中性的。张和他的同事想知道这样的情况是例外还是常态。

他们选择在出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)中解决这个问题，因为这种生物的生成时间短(约80分钟)和体积小，使他们能够相对快速、精确和方便地测量大量同义突变的影响。

他们使用CRISPR/Cas9基因组编辑构建了8000多个突变酵母菌菌株，每个菌株在研究人员针对的21个基因中的一个中携带同义、非同义或无义突变。

然后，他们通过测量相对于非突变菌株的繁殖速度来量化每个突变菌株的“适应性”。简单地说，达尔文适应度指的是个体拥有的后代数量。在这种情况下，测量酵母菌株的繁殖率可以显示突变是有益的、有害的还是中性的。

令他们惊讶的是，研究人员发现，75.9%的同义突变是显著有害的，而1.3%是显著有益的。

“之前关于非中性同义突变的轶事被证明只是冰山一角，”该研究的第一作者沈徐康(音译)说，他是张晓燕实验室的研究生研究助理。

“我们还研究了同义突变影响适应度的机制，并发现至少一个原因是同义突变和非同义突变都改变了基因表达水平，而这种表达效应的程度预测了适应度效应。”

张说，根据坊间报道，研究人员事先就知道，一些同义突变可能会被证明是非中性的。

“但我们对这种突变的数量感到震惊，”他说。“我们的研究结果表明，同义突变在致病方面几乎与非同义突变一样重要，并呼吁加强预测和识别致病同义突变的努力。”

密歇根大学领导的团队说，虽然没有特别的原因为什么他们的结果将仅限于酵母，但需要在不同的生物体中进行确认，以验证他们发现的普遍性。

《自然》杂志研究的其他作者是密歇根大学生态与进化生物学系的宋思良和斯坦福大学的李川。这项工作得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)对张的资助。