抑制MTOR可延长早衰小鼠30%的寿命

HGPS:加速老化

HGPS，有时也被称为“早衰症”，是一种罕见的疾病，每400万到800万人中就有一人患病，被广泛认为是一种加速衰老的形式。这个类比并不完美，但HGPS患者似乎确实很快就积累了许多与年龄相关的损伤，他们的平均寿命只有14.5年。大多数HGPS患者死于心血管疾病，这是与年龄相关的头号杀手。

HGPS是遗传的，但不是遗传的:它是由父母种系的自发突变引起的，受影响的后代大多活得不够长，无法将突变遗传给下一代。这种突变导致不正确的(“神秘的”)剪接，而不是产生蛋白质层蛋白A，而是大量产生有缺陷的截断的肽链，折叠成有毒的蛋白质progerin。

薄片参与核层的形成，核层是核壁的薄内层，增强其结构完整性。黄激素会干扰这一过程，导致细胞核变形。HGPS目前被认为是无法治愈的。

HGPS在多大程度上与正常衰老相似?这种疾病的发展机制尚不清楚，其中一个可能的罪魁祸首是DNA不稳定，这是正常衰老的主要驱动因素。Progerin的产生也与端粒磨损有关，端粒磨损是衰老的另一个标志。一项研究指出，HGPS的自然衰老和过早衰老是由相似的信号通路[2]介导的。“自然衰老的大多数特征都在HGPS中发现”，这篇论文说。“虽然HGPS的主要原因非常不同，但次要下游原因及其在生物体水平上的后果与自然衰老非常相似。因此，HGPS确实代表了真正的加速衰老，而不仅仅是表面上的衰老。”甲基化时钟也证实了HGPS的衰老加速。

产生人类蛋白质的老鼠

HGPS的动物模型对于开发治疗HGPS和研究正常衰老都很重要，因为幸运的是，后者需要很长时间才能发挥作用。HGPS小鼠模型的问题是，同源小鼠基因中的类似突变并不能完全概括人类HGPS的症状和进展。

在这项新研究中，研究人员没有操纵小鼠基因，而是引入了由细菌人工染色体(BAC)携带的人类突变(产生孕激素)基因。这意味着基因工程小鼠既能产生正常的层蛋白，也能产生人类的早孕素，这与人类HGPS患者的情况类似，后者对该疾病总是杂合的。拥有两个BAC副本的小鼠再现了许多HGPS症状，最显著的是心血管症状。由于该模型产生了人类版本的蛋白质，因此它可能比以前的模型更有助于开发抗hgps药物。

在创建了他们的HGPS小鼠模型后，研究人员尝试了一种治疗方法:雷帕霉素机械靶点(mTOR)通路的基因下调。这是一种主要的营养感应调节因子，抑制它已被证明可以延长许多模式生物的寿命和健康寿命，包括灵长类动物[3]。雷帕霉素是老年科学中最有前途的化合物之一，它就是这样做的，目前正在由LEAF众筹的人体试验中。雷帕霉素类似物依维莫司用于HGPS患者的人体试验也在进行中，预计一年内会有结果。另一种降低mTOR的方法是通过限制热量，这是一种有效的抗衰老干预。

缺乏mtor的老鼠万岁!

研究人员创造了mTOR产生受损的转基因小鼠，并将它们与有hgps倾向的小鼠杂交。与mTOR水平正常的hgps易感小鼠相比，后代的寿命平均增加了30%。另一方面，新模型对HGPS的一些症状没有影响。这项研究的作者不确定导致如此大幅延长寿命的机制，并得出结论，需要更多的研究。他们还注意到mTOR参与了两种不同的蛋白质复合物——mTORC1和mTORC2——只有第一个直接受到雷帕霉素及其类似物[4]的影响。科学家们采用的遗传方法改变了这两种复合物的产生，因此可能无法完美模仿已知mTOR抑制剂的效果。

结论

这项研究创造了一种新的小鼠HGPS模型，这可能有助于找到治疗这种可怕疾病的方法。最重要的是，这项研究扩展了我们对HGPS和正常衰老之间联系的理解，并提出了一个有趣的可能的治疗方案:下调mTOR。尽管目前正在对HGPS患者进行依维莫司试验，但遗传方法最终可能会被证明更优越。