神经科学家发现一种治疗癫痫的新药

癫痫是最常见的慢性脑部疾病之一，其特点是反复发作和自发发作。目前大多数抗癫痫药物针对的是大脑中的神经元和突触。它们在改变神经回路和突触方面是有效的，但这种治疗忽略了另一个重要的病理:神经炎症。

神经炎症是由反应性神经胶质细胞(如星形胶质细胞和小胶质细胞)功能异常引起的，在大脑中引起免疫反应。越来越多的证据表明，神经胶质细胞中以连接蛋白为基础的间隙连接和半通道在TLE中起着关键作用。半通道是由六种蛋白质组装形成的通道或途径，它允许谷氨酸等小分子从星形胶质细胞和小胶质细胞释放到细胞外空间。当两个相邻细胞的半通道相互连接时，就形成了间隙连接。但是同时抑制间隙连接和半通道会导致不良的副作用，因为前者协调细胞组合的生理功能。因此，科学家需要找到一种只阻断连接蛋白半通道的方法，以有效减少神经炎症，同时副作用更小。

由神经科学系助理教授Geoffrey Lau Chun-Yue博士共同领导的研究小组发现了一种新的小有机分子D4，它可以选择性地阻断连接蛋白半通道，但不阻断间隙连接。研究小组用小鼠模型研究了其治疗TLE的效果。研究结果表明，D4强烈抑制TLE诱导的神经炎症，抑制TLE癫痫发作，并增加动物的存活率。

研究结果发表在国际科学杂志上美国国家科学院院刊《美国科学院学报》(PNAS)标题为“抑制连接蛋白半通道缓解颞叶癫痫的神经炎症和过度兴奋性”。

新药D4抑制神经炎症

“对于癫痫的转化研究来说，这是非常令人兴奋和鼓舞人心的结果，”刘博士说。“我们发现了一种非常有前途的治疗癫痫的新药候选药物，它通过一种新机制起作用——阻断连接蛋白半通道。我们的发现还强调了神经炎症在癫痫等神经系统疾病中的重要作用。”

这种新药D4针对的是一类新的离子通道，即神经胶质细胞中的连接蛋白半通道。胶质细胞包括星形胶质细胞和小胶质细胞，对调节神经传递很重要。过量的谷氨酸和其他分子可以通过半通道从反应性胶质细胞泄漏到细胞外环境，改变突触，增强神经炎症，并加剧癫痫发作。通过使用D4特异性阻断连接蛋白半通道，Lau博士的团队可以直接靶向由星形胶质细胞和小胶质细胞引起的神经炎症。

该研究采用了小鼠癫痫的匹罗卡品模型，这是一个众所周知的模型，可产生类似于人类TLE的表型。匹罗卡品经腹腔注射小鼠诱发癫痫发作。在诱发癫痫发作前口服一剂D4有效地减少了神经炎症，改变了突触抑制，从而提高了动物的存活率。对于诱发性癫痫发作后的治疗，单剂量D4对抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的激活有长期的影响。这表明D4强烈缓解神经炎症，并具有长期作用。

单次注射可带来长期益处

治疗前和治疗后的结果表明，D4靶向连接蛋白半通道是治疗癫痫的有效和有前景的策略，其中神经炎症起着关键作用。这种药物可以口服，有效地进入小鼠大脑，以减少神经炎症的有害影响。单次服用可有效预防癫痫发作。刘医生说:“我们希望这项研究最终能为癫痫病人提供新的和更好的治疗选择。”该团队将继续研究癫痫的星形细胞机制，并确定更多新的治疗靶点。

论文第一作者是郭安妮博士，城大博士研究生，刘博士实验室博士后。通讯合著者包括来自智利Valparaíso大学的Lau博士和Juan C Saez教授。刘博士的博士生张慧琪和研究助理李欢欢也参与了这项研究。这项研究由香港城市大学、香港研究资助局、创新科技及深圳综合基础研究计划资助。