一种清除大脑有毒废物的新方法

大脑中β淀粉样蛋白的积累是阿尔茨海默氏症发展的第一步。科学家们花费了无数的时间和数百万美元来寻找在认知症状出现之前清除淀粉样蛋白的方法，但结果基本上令人失望。

这项研究发表在8月24日的杂志上大脑在美国，研究人员发现了一种通过增强一种被称为读透的基因怪癖来增加小鼠大脑废物清除的方法。研究人员说，同样的策略也可能对其他以有毒蛋白质积聚为特征的神经退行性疾病有效，如帕金森病。

每隔一段时间，大脑蛋白质水通道蛋白4就会合成，末端有一个额外的小尾巴。起初，Darshan Sapkota博士——他在华盛顿大学做博士后研究时领导了这项研究，但现在是德克萨斯大学达拉斯分校的生物科学助理教授——认为这条尾巴只不过代表了蛋白质制造过程中偶尔出现的质量控制失败。

“我们正在研究一个非常不靠谱的基础科学问题——‘蛋白质是如何形成的?’——我们注意到一件有趣的事情，”资深作者约瑟夫·d·多尔蒂博士说，他是华盛顿大学遗传学和精神病学教授，也是萨普科塔的前导师。“有时，蛋白质合成机器直接穿过末端的停止标志，在水通道蛋白4的末端制造出这个额外的位。一开始，我们认为它不可能相关。但后来我们观察了基因序列，它在物种之间是保守的。它在大脑中有一个非常惊人的模式:它只存在于对废物清除很重要的结构中。这就是我们兴奋的时候。”

科学家们已经知道，细胞的蛋白质构建机制偶尔会在该停的地方停不下来。当这种机制没有停止时——这种现象被称为读透——它会产生延伸形式的蛋白质，有时这些蛋白质的功能与常规形式不同。

Sapkota和Dougherty创造了工具来观察长形式的水通道蛋白4在大脑中的表现是否与常规形式不同。他们在所谓的星形胶质细胞的终足中发现了长形，而不是短形。星形胶质细胞是一种支持细胞，有助于维持大脑和身体其他部分之间的屏障。它们的尾足缠绕在大脑中的微小血管上，帮助调节血液流动。如果你的工作是通过将废物从大脑冲到血液中来保持大脑不受无用蛋白质的影响，那么星形细胞末端足是一个完美的地方，在那里废物可以被带走和处理。

考虑到增加长水通道蛋白4的数量可能会增加废物的清除，Sapkota筛选了2560种化合物，以提高水通道蛋白4基因的阅读率。他发现了两种:芹菜素，一种在甘菊、欧芹、洋葱和其他可食用植物中发现的膳食黄酮;磺胺喹oxaline，一种用于肉类和家禽行业的兽医抗生素。

Sapkota和Dougherty与阿尔茨海默病研究人员和合著者John Cirrito博士(神经学副教授)和Carla Yuede博士(精神病学、神经学和神经科学副教授)合作，找出长水通道蛋白4和淀粉样蛋白清除之间的关系。

研究人员对经过基因工程改造的老鼠进行了研究，这些老鼠的大脑中含有高水平的淀粉样蛋白。他们用芹菜素治疗小鼠;sulphaquinoxaline;惰性液体;或者一种安慰剂化合物，对通读率没有影响。用芹菜素或磺胺喹oxaline治疗的小鼠清除β淀粉样蛋白的速度明显快于用这两种非活性物质治疗的小鼠。

Cirrito说:“有很多数据表明，减少20%到25%的淀粉样蛋白水平就能阻止淀粉样蛋白的积累，至少在老鼠身上是这样，我们看到的效果也在这个范围内。”“这告诉我，这可能是一种治疗阿尔茨海默氏症和其他涉及大脑蛋白质聚集的神经退行性疾病的新方法。没有证据表明这一过程对β淀粉样蛋白是特定的。它也可能增强α -突触核蛋白的清除，这可能对帕金森症患者有益。”

磺胺喹oxaline对人使用不安全。芹菜素可以作为一种膳食补充剂，但不知道有多少会进入大脑，Cirrito警告不要为了避免阿尔茨海默氏症而摄入大量的芹菜素。研究人员正在努力寻找更好的药物来影响长形式水通道蛋白4的生产，并测试磺胺喹oxaline的几种衍生物和其他化合物。

萨普科塔说:“我们正在寻找一种可以迅速应用于临床的方法。”“只要知道它可以被一种药物靶向，就会有一种有用的暗示，表明会有我们可以利用的东西。”