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2020年12月24日下午3点发布
来自Wistar研究所的科学家开发了一类新的抗菌化合物，建议将直接抗生素杀死泛耐药致病菌与同时快速免疫反应结合起来，以对抗抗菌素耐药性。研究小组认为，他们新颖的双作用免疫-抗生素策略可能是对抗抗菌素耐药性的一个“里程碑”。
“我们采取了一种创造性的双管齐下的策略，开发新的分子，可以杀死难以治疗的感染，同时增强宿主的自然免疫反应，Farokh Dotiwala博士说，他是疫苗和免疫治疗中心的助理教授，也是该团队工作的主要作者，这篇论文发表在《自然》杂志上，题为:IspH抑制剂杀死革兰氏阴性细菌并动员免疫清除”。
对抗生素治疗产生耐药性的细菌越来越多，而正在研发的新药却很少，因此迫切需要新型药物来预防公共卫生危机。抗生素耐药性已被宣布为全球对全人类的十大公共卫生威胁之一，据估计，到2050年，耐抗生素感染每年可能夺去1000万人的生命，并给全球经济造成累计100万亿美元的负担。
目前，抗生素针对的是细菌的基本功能，如核酸、蛋白质合成、构建细胞膜和代谢途径。但是细菌可以通过使抗生素所针对的细菌靶标发生突变，使药物失活或将药物排出来获得耐药性。
“我们推断，利用免疫系统同时在两个不同的战线上攻击细菌，使它们很难产生耐药性。”Dotiwala说。
“我们专注于类异戊二烯生物合成的甲基-d-赤藓糖醇磷酸(MEP)途径，这对大多数革兰氏阴性细菌和尖复合物(疟疾寄生虫)的生存至关重要，但在人类和其他后生动物中不存在。”作者写道。
MEP或非甲羟戊酸途径负责类异戊二烯的生物合成，这些分子是大多数致病菌中细胞存活所必需的。IspH酶在类异戊二烯生物合成中是必不可少的，它被作为一种阻断这一途径并杀死微生物的方法，鉴于IspH在细菌中广泛存在，这种方法可能针对广泛的细菌。
计算机模型用于筛选数百万种商业上可用的化合物，以确定它们与酶结合的能力，以选择最有效的IspH功能抑制剂作为药物发现的起点。先前可用的IspH抑制剂无法穿透细菌细胞壁，这促使该团队与化学家Joseph Salvino博士合作，识别并合成可以进入细菌内部的新型抑制剂分子。
该团队能够证明，在体外对临床分离的耐药细菌(包括各种致病性革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌)进行测试时，IspH抑制剂刺激免疫系统具有比目前最好的抗生素更强的杀菌活性和特异性。此外，在革兰氏阴性细菌感染的临床前m模型中，IspH抑制剂的杀菌效果优于传统的泛抗生素。
"免疫激活是DAIA战略的第二条攻击线"多蒂瓦拉实验室博士后、该研究的第一作者库马尔·辛格博士说。
测试的化合物也被证明对人体细胞无毒，以及对IspH有特异性作用。”我们的DAIA前药是细菌可渗透的，对几种耐多药细菌比目前最好的抗生素更有效作者写道。
”与天然来源的抗生素不同，在微生物中还没有发现IspH抑制剂，因此耐药性机制——例如β-内酰胺酶和大环内酯酶(在β-内酰胺和大环内酯类抗生素的情况下)——不太可能专门针对我们的前药进化而来，他们写道。”我们在这里报道的抗生素家族和抗菌策略将直接抗生素作用与快速免疫反应协同作用……这种双重作用机制是这些化合物的固有特征，可以延迟耐药性的出现。”
”我们相信，这一创新的DAIA战略可能是世界对抗AMR的一个潜在里程碑，在抗生素的直接杀伤能力和免疫系统的自然力量之间建立协同作用。”Dotiwala说。
