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发布于2021年1月15日下午2点
Winstar研究所的科学家们发现了一类新的化合物，这种化合物独特地结合了抗生素杀死泛耐药细菌病原体和同时对抗抗菌素耐药性的快速免疫反应。
抗微生物药物耐药性(AMR)已被宣布为全球对人类的十大公共卫生威胁之一。据估计，到2050年，抗生素感染每年可能夺去1000多万人的生命，并造成累计100万亿美元的全球经济负担。对当前抗生素治疗产生耐药性的细菌种类继续增加，而且正在研发的新药非常少，这就产生了对新型药物的强烈需求，以对抗和预防公共卫生危机。
“我们采取了一种创造性的、双管齐下的策略，来开发新的分子，可以杀死难以治疗的感染，同时增强宿主的自然免疫反应。”Farokh Dotiwala, m.b.b.s.，博士，疫苗与免疫治疗中心的助理教授，以及新一代抗菌剂双作用免疫抗生素(DAIAs)的主要作者说。
抗生素通常针对细菌的基本功能，包括核酸和蛋白质合成、细胞膜的构建和代谢途径。不幸的是，细菌可能很狡猾，通过使抗生素所针对的细菌目标发生突变、使药物失活或将药物排出来获得耐药性。
“我们推断，利用免疫系统同时在两个不同的战线上攻击细菌，使它们很难产生耐药性。”Dotiwala说。
科学家们重点研究了一种对大多数细菌至关重要、但在人体中缺乏的代谢途径，这使得它成为抗生素开发的理想途径。这种途径是甲基- d -赤藓糖醇磷酸(MEP)或非甲羟戊酸途径，它负责类异戊二烯的生物合成——大多数致病菌中细胞存活所需的分子。该实验室将IspH酶(类异戊二烯生物合成中的一种必需酶)作为阻断这一途径并杀死微生物的一种方法。鉴于IspH在细菌世界中广泛存在，这种方法可能针对广泛的细菌。
通过计算机建模，科学家们能够筛选数百万种商业上可用的化合物，以确定它们与这种酶结合的能力，并选择最有效的抑制IspH功能的化合物作为药物发现的起点。
由于之前可用的IspH抑制剂不能穿透细菌细胞壁，Dotiwala与Wistar的药物化学家Joseph Salvino博士合作，他是Wistar研究所癌症中心的教授，也是该研究的共同高级作者，鉴定并合成了能够进入细菌内部的新型IspH抑制剂分子。
科学家们能够证明，在体外对临床耐药细菌分离物(包括各种致病性革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌)进行测试时，IspH抑制剂刺激免疫系统具有比目前最好的抗生素更强的杀菌活性和特异性。在革兰氏阴性细菌感染的临床前模型中，IspH抑制剂的杀菌效果优于传统的泛抗生素。所有测试的化合物都对人体细胞无毒。
“免疫激活是DAIA战略的第二条攻击线，Dotiwala实验室博士后研究员、该研究的第一作者库马尔·辛格博士说。
测试的化合物也被证明对人体细胞无毒，以及对IspH有特异性作用。“我们的DAIA前药是细菌可渗透的，比目前最好的抗生素对几种耐多药细菌更有效，科学家们写道。
“与天然来源的抗生素不同，还没有在微生物中发现IspH抑制剂，因此耐药性机制——例如β-内酰胺酶和大环内酯酶(β-内酰胺和大环内酯类抗生素)——不太可能专门针对我们的前药进化而来。”他们写道。“我们在这里报告的抗生素家族和抗菌策略将直接抗生素作用与快速免疫反应相结合……这种双重作用机制，是这些化合物的固有特征，可以延缓耐药性的出现。”
“我们相信，这一创新的DAIA战略可能是世界对抗AMR的一个潜在里程碑，在抗生素的直接杀伤能力和免疫系统的自然力量之间建立协同作用。”Dotiwala回荡。
