罕见痴呆症中发现新突变

在被诊断为阿尔茨海默病的患者中，与大脑血管相关的病理约占80%，导致血管周围病理和伴随的血脑屏障破坏的潜在机制尚不清楚。最近发表在《EMBO分子医学》杂志上的研究发现，CSF-1R基因突变与一种罕见的痴呆症——白质脑病有关，这一发现可能有助于开发AD的治疗方法。

在评论这些发现的临床意义时，三一学院癫痫学教授、FRCPI、FFESM医学博士Colin Doherty说:“我们将研究重点放在确定神经退行性疾病的根本原因上，这是绝对关键的。像这样的研究将为更好地临床管理我们的病人铺平道路，并希望有新的药物来治疗这种疾病”。

“我们在研究中试图做的是检查一种非常罕见的脑部疾病，称为白质脑病，与阿尔茨海默病的特征非常相似。我们已经确定了这种情况的遗传原因。”三一学院副教授、该研究的资深作者马修·坎贝尔博士说。

“我们在一种叫做集落刺激因子-1受体(CSF-1R)的基因中发现了两个新的突变。这些突变导致在你全身循环的白细胞功能丧失。我们现在已经将这种功能丧失与导致痴呆症的大脑血管损伤联系起来。”博士后研究员康纳·德莱尼博士说。

成人发病的白质脑病的特征是轴突肿胀，神经胶质色素沉着，以及大脑动脉壁上淀粉样斑块的积累。这种情况非常罕见，但对受影响的家庭来说是毁灭性的，最初表现为精神和行为变化，随后在生命的第三到第四十年迅速发展为痴呆症。

白质脑病被认为是由大脑内的小胶质免疫细胞引起的，因为疾病病理包括脑白质变性。这项研究确定了两个家族具有不同的突变，位于CFS-1R基因的酶活性区域。该基因的蛋白产物作为2个相关配体的受体:CSF-1和IL-34。CSF-1R功能对小胶质细胞和白细胞巨噬细胞的活性很重要，它们吞噬并破坏细胞碎片和细菌等异常物质。

在这项研究中，CSF-1R信号的丢失被证明会破坏血脑屏障，降低外周血巨噬细胞吞噬物质的能力，而不影响小胶质细胞的功能;当这一功能受损时，巨噬细胞就不能有效地瞄准淀粉样斑块。

“这基本上是一个转化研究项目，从患者样本中获得的数据至关重要地指导了我们临床前研究的方向。我们的发现揭示了神经退行性变的一种新的机制，最终可能教会我们更多关于常见形式的痴呆症的知识。”坎贝尔说。

在临床前模型动物和患者中，血管内皮细胞和微胶质细胞之间的分子串声重塑了血脑屏障的细胞间相互作用和CSF-1R功能的丧失也被证明会损害血脑屏障。

研究结果表明，调节血脑屏障的完整性和巨噬细胞向大脑的系统性招募可能与白质脑病和其他阿尔茨海默病(如痴呆症)的治疗相关。

“我们已经确定了潜在的治疗靶点，既可以造福于这种罕见的白质脑病，也可以造福于阿尔茨海默病等更常见的痴呆症，坎贝尔说。