促进衰老的“僵尸细胞”积累的新途径

发表在结构与分子生物学这项研究首次表明，对端粒(染色体的保护尖端，就像鞋带末端的塑料帽)的氧化损伤会引发细胞衰老。这些发现最终可能会指向促进健康衰老或对抗癌症的新疗法。

“僵尸细胞仍然活着，但它们不能分裂，所以它们不能帮助补充组织，”皮特大学环境与职业健康、药理学和化学生物学教授、资深作者帕特里夏·奥普雷斯科博士说。“虽然僵尸细胞不能正常工作，但它们不是电视迷——它们会积极分泌促进炎症和破坏邻近细胞的化学物质。我们的研究有助于回答两个大问题:衰老细胞是如何随着年龄的增长而积累的?端粒是如何对此做出贡献的?”

当一个健康的人体细胞分裂成两个完全相同的细胞时，每个染色体顶端的一小段DNA被剃掉，因此端粒随着每次分裂而逐渐变短。然而，目前尚不清楚在一个人的一生中，一个细胞是否会频繁分裂，以至于它的端粒完全腐蚀，从而转变为僵尸状态。几十年来，研究人员已经知道端粒缩短会引发实验室培养的细胞衰老，但他们只能假设端粒上的DNA损伤会使细胞变成僵尸。

到目前为止，测试这一假设还不可能，因为用于破坏DNA的工具是非特异性的，会在整个染色体上造成损伤。

“我们的新工具就像一个分子狙击手，”第一作者瑞安·巴恩斯博士解释说，他是Opresko实验室的博士后。“它只在端粒上造成氧化损伤。”

为了达到这种神枪手般的精准度，研究小组使用了一种专门与端粒结合的特殊蛋白质。这种蛋白质就像一个棒球手套，抓住研究人员扔进细胞的光敏染料“棒球”。当被光激活时，染料会产生破坏dna的活性氧分子。因为染料捕获蛋白只与端粒结合，这个工具会在染色体尖端造成DNA损伤。

研究人员使用培养皿中培养的人类细胞，发现端粒的损伤使细胞在4天后就进入了僵尸状态——比在实验室中通过端粒缩短来诱导衰老所需的数周或数月的重复细胞分裂要快得多。

“我们发现了一种诱导衰老细胞的新机制，它完全依赖于端粒，”Opresko解释说，他也是UPMC Hillman基因组稳定项目的联合负责人。“这些发现也解决了为什么功能失调的端粒并不总是比功能正常的端粒短的难题。”

阳光、酒精、吸烟、不良饮食和其他因素会产生破坏DNA的活性氧分子。细胞有修复DNA损伤的途径，但根据Opresko的说法，端粒对氧化损伤“极其敏感”。研究人员发现，端粒的损伤会破坏DNA复制，并诱导应激信号通路，从而导致衰老。

巴恩斯说:“既然我们了解了这一机制，我们就可以开始测试防止衰老的干预措施。”“例如，也许有办法将抗氧化剂靶向于端粒，以保护它们免受氧化损伤。”

这一发现还可以为开发一种名为senolytics的新药提供信息，这种新药可以锁定僵尸细胞并杀死它们。

他补充说:“通过减少导致退行性疾病的僵尸细胞的积累，我们可能能够延长‘健康寿命’——一个人健康的时间长度。”

为这项研究做出贡献的其他作者是Mariarosaria de Rosa博士，Sanjana A. Thosar, m.s.， Ariana C. Detwiler, m.s.， Vera Roginskaya, b.s.， Bennett Van Houten博士，和Jacob Stewart-Ornstein博士，所有皮特和UPMC，以及Marcel P. Bruchez博士，卡内基梅隆大学。

本研究由美国国立卫生研究院(F32AG067710-01, K99ES033771, R35ES030396, R01CA207342和R01EB017268)，格伦医学研究基金会，UPMC希尔曼癌症中心细胞仪设备(P30CA047904)和UPMC希尔曼癌症中心创新癌症研究博士后奖学金支持。