新策略减少了阿尔茨海默氏症和相关疾病对小鼠的脑损伤

该研究结果可在科学转化医学，强调星形胶质细胞在驱动牛头病脑损伤中的关键作用，并为这类破坏性和难以治疗的疾病开辟了更好的治疗方法。

神经学助理教授、资深作者Gilbert Gallardo博士说:“大脑炎症正在成为阿尔茨海默病发展的一个因素，而炎症是由大脑中的非神经元细胞驱动的，包括星形胶质细胞。”“我们的研究强调，发炎的星形胶质细胞有助于tau相关的病理，并表明抑制它们的反应性可能有助于减少大脑炎症和延缓阿尔茨海默氏症的进展。”

Tau蛋白通常存在于大脑的神经元中，有助于形成内部支架，使神经元具有形状。然而，当tau蛋白被纠缠在一起时，它会导致大脑炎症、组织损伤和认知能力下降。Tau蛋白在携带Tau基因突变或经历过大脑攻击(如反复脑震荡或接触神经毒性化学物质)的人身上形成缠结。在阿尔茨海默氏症中，tau蛋白缠结在疾病过程中形成的相对较晚，显然是由早期与疾病相关的大脑变化引发的，例如淀粉样蛋白斑块的积聚。

在许多神经退行性疾病中，所谓的反应性星形胶质细胞——星形胶质细胞以一种对脑组织造成伤害而不是保护的方式激活——在神经元损伤的部位大量存在。在之前关于肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(一种神经退行性疾病，但不是牛头病)的研究中，加拉多和同事发现了一种星形胶质细胞蛋白，该蛋白会促使细胞呈现毒性特征，加剧大脑炎症。Gallardo怀疑这种名为alpha2-Na+/K+腺苷三磷酸酶(alpha2-NKA)的蛋白质也可能在阿尔茨海默病和其他牛头病中驱动星形胶质细胞的毒性。

Gallardo，第一作者Carolyn Mann，当时Gallardo实验室的技术人员，以及合著者Celeste Karch博士，精神病学副教授，获得了alpha2-NKA编码基因表达水平的数据。他们研究了80名死于阿尔茨海默氏症的人的大脑样本;82人死于进行性核上性麻痹(PSP);还有76人死于与神经退行性疾病无关的原因。研究人员发现，与死于其他原因的人相比，死于阿尔茨海默病或PSP的人体内alpha2-NKA的表达量较高，这表明在这两种情况下，这种蛋白质都可能导致脑损伤。

为了进一步研究alpha2-NKA的作用，研究人员转向了经过基因工程改造的小鼠，这些小鼠在大约6个月大时开始出现tau缠结。到9个半月大的时候，这些动物的大脑就会受损、萎缩和发炎，它们失去了正常完成啮齿动物生活日常任务的能力，比如筑窝。研究人员发现，与牛头病患者一样，转基因小鼠大脑中的alpha2-NKA水平也有所升高。随着小鼠年龄的增长，炎症和脑损伤的恶化，这些水平也在上升。

地高辛是一种用于治疗心脏病的药物，它会干扰alpha2-NKA的活性。研究人员测试了用地高辛治疗小鼠是否能减少tau蛋白缠结、脑萎缩和炎症以及行为变化。这种药物起作用了，而且，无论他们给6个月大以下的小鼠服用这种化合物，当动物刚刚开始形成tau缠结时，还是在8个月大时，当缠结和损伤已经建立时，这种化合物都起作用。

曼恩说:“这里的关键信息是，抑制发炎的星形细胞状态可以阻止疾病进展。”“这很重要，因为阿尔茨海默氏症和相关tau病的实验治疗主要集中在清除与神经元功能障碍和死亡有关的病理蛋白上。但我们的研究提供了证据，靶向炎症的星形胶质细胞和大脑炎症可能是成功治疗这种疾病的关键。”

Gallardo说，虽然地高辛已经被食品和药物管理局批准用于某些心脏疾病，但它对大脑的影响必须得到更彻底的研究，才能被评估为治疗阿尔茨海默氏症和相关牛头病的潜在疗法。