新发现的蛋白质可用于生产拯救生命的抗真菌药物

酵母细胞和人类免疫系统细胞依靠惊人相似的化学反应来知道何时生长。亚利桑那大学的科学家已经发现了这两种细胞类型之间的细微差异，这可能有助于促进抗真菌药物的开发，这些药物能够攻击体内的致病酵母菌，同时保护免疫系统。

他们的研究结果发表在杂志上eLife这些发现不仅对药物开发具有重要意义，而且还为研究所有多细胞生物中发现的一种古老的生长控制途径的进化提供了重要见解。

科学界众所周知，TORC1是雷帕霉素激酶1靶蛋白(Target of Rapamycin kinase Complex 1)的简称，它控制着从人类到酵母等各种细胞的生长。但研究人员现在已经确定并命名了酵母中触发这一过程的蛋白质——一种营养传感器和TORC1调节剂，他们将其命名为Ait1。当正常工作时，当酵母细胞缺乏营养时，Ait1会关闭TORC1，阻碍细胞生长。

“Ait1有点像一只握住TORC1的手，手指伸到顶部，根据细胞中有多少营养物质来打开或关闭TORC1，”该研究的合著者安德鲁·卡帕尔迪说，他是亚利桑那大学分子和细胞生物学系的副教授，也是BIO5研究所的成员。

卡帕尔迪实验室感兴趣的是确定细胞如何感知压力和饥饿，然后决定生长的速度。了解TORC1在不同生物体中是如何被触发的，对于开发各种疾病的治疗方法非常重要。

TORC1最初是在酵母中发现的，但它对于激活人体免疫系统中的细胞以产生反应也至关重要。当TORC1不能正常工作时，它会引发癌症、糖尿病和包括癫痫和抑郁症在内的各种神经系统疾病的发展。

“如果TORC1过于活跃，它可能会导致癌症或癫痫。如果它不活跃，就会导致抑郁症，”卡帕尔迪说。“我们称之为‘金发姑娘监管’。”

但事实是，人体依赖与酵母相同的TORC1途径，这就带来了一个问题。

卡帕尔迪说，如果科学家开发出通过控制TORC1来抑制致病酵母生长的药物，“我们就有大麻烦了，因为TORC1也控制着人类免疫细胞等的生长。”

卡帕尔迪说:“例如，你可以很容易地使用雷帕霉素来阻止酵母的生长，雷帕霉素是一种直接结合并抑制TORC1的药物，因此可以很好地对抗任何感染。”“然而，这种药物经常被用于移植患者，以抑制他们的免疫系统，所以这将是一场灾难。”

研究人员发现，虽然TORC1途径在酵母和人类中非常相似，但人类并不依赖Ait1来调节TORC1。因此，专门针对Ait1的药物应该抑制酵母菌的生长，而不是人类免疫细胞。

Ait1在过去的2亿年里才进化出来，从进化的角度来看，这是相对较近的。大约2亿年前，一种叫做Rheb的TORC1调节因子似乎在Ait1进化的时候从各种生物体的细胞中消失了。

卡帕尔迪说:“我们发现，在人类身上发现的一些古老的TORC1调节因子(包括Rheb)在12亿年前获得的相同酵母中已经丢失了。”“在其他单细胞生物(包括许多寄生虫和植物)的进化过程中，这些古老的调节因子也消失了。因此，其他单细胞生物很可能获得了类似于Ait1的新的调节因子。现在人们可以出去寻找它们，因为它们也将是很好的药物靶点。”

卡帕尔迪与卡帕尔迪实验室的研究专家罗湘霞(Xiangxia Luo)以及两名亚利桑那大学校友共同撰写了这项研究，他们是该研究的主要作者——瑞安·华莱士(Ryan Wallace)，他于2021年获得生物化学和分子生物学博士学位，现在是圣地亚哥Aviva系统生物公司的科学家，以及埃里克·卢(Eric Lu)，他于2021年获得分子和细胞生物学和生物化学学士学位，目前正在华盛顿大学攻读博士和医学学位。

研究人员已经通过亚利桑那科技公司(Tech Launch Arizona)为他们的发现申请了专利，作为抗真菌化合物的靶标。亚利桑那科技公司是一所大学的办公室，负责将大学的创新成果商业化。