一种非激素避孕药将很快扩大男性的节育选择

研究人员将在美国化学学会(ACS)春季会议上公布他们的研究结果。ACS 2022年春季会议是3月20日至24日在虚拟和现场举行的混合会议，3月21日至4月8日可按需访问。这次会议有12000多场关于广泛科学主题的演讲。

目前，男性只有两种有效的避孕方法:男用避孕套和输精管结扎。然而，避孕套只能一次性使用，而且很容易失效。相反，输精管结扎术——一种外科手术——被认为是一种永久性的男性绝育方式。虽然输精管结扎术有时可以逆转，但逆转手术很昂贵，而且并不总是成功。因此，男性需要一种有效、持久、可逆的避孕药，类似于女性的避孕药。

“科学家们几十年来一直在努力开发一种有效的男性口服避孕药，但市场上仍然没有批准的药片，”在会议上介绍这项工作的Md Abdullah Al Noman说。目前正在进行临床试验的大多数化合物都是针对男性性激素睾酮的，这可能会导致体重增加、抑郁和低密度脂蛋白胆固醇水平升高等副作用。“我们想要开发一种无激素的男性避孕药来避免这些副作用，”Noman说，他是明尼苏达大学Gunda Georg博士实验室的研究生。

值得一提的是，市面上的口服避孕药对女人来说是荷尔蒙l预防怀孕的方法，其副作用是众所周知的，常见的，但因人而异，包括斑点，恶心，头痛，偏头痛，乳房压痛，体重增加，情绪变化/波动，抑郁，性欲下降，阴道分泌物，眼睛变化和月经错过。服用这些药物还会带来心血管风险，如血栓和高血压，可能导致心脏病发作和中风，一些研究还表明，患某些癌症的风险更高。

为了开发非激素男性避孕药，研究人员瞄准了一种叫做视黄酸受体α (RAR-α)的蛋白质。这种蛋白质是结合维甲酸的三种核受体家族之一，维甲酸是维生素a的一种形式，在细胞生长、分化(包括精子形成)和胚胎发育中起着重要作用。在雄性小鼠中敲除RAR-α基因可以使它们不育，而且没有任何明显的副作用。其他科学家已经开发出一种口服化合物，可以抑制RAR家族的所有三个成员(RAR-α， -β和-γ)，并在雄性小鼠中引起可逆性不育，但Georg的团队和他们的生殖生物学合作者希望找到一种针对RAR-α的药物，因此不太可能引起副作用。

因此，研究人员仔细检查了RAR-α， -β和-γ与维甲酸结合的晶体结构，确定了这三种受体与共同配体结合方式的结构差异。有了这些信息，他们设计并合成了大约100种化合物，并评估了它们在细胞中选择性抑制RAR-α的能力。他们发现了一种被命名为YCT529的化合物，它对RAR-α的抑制作用几乎是RAR-β和-γ的500倍。当给雄性小鼠口服4周后，YCT529显著降低了精子数量，预防怀孕的有效性为99%，没有任何可观察到的副作用。在停止接受这种化合物4-6周后，老鼠可以再次生育幼崽。

据Georg介绍，YCT529将于2022年第三或第四季度开始进行人体临床试验。她说:“因为很难预测一种在动物实验中看起来不错的化合物是否也能在人体试验中发挥作用，我们目前也在探索其他化合物。”为了确定这些下一代化合物，研究人员既修改了现有化合物，又测试了新的结构支架。他们希望他们的努力将最终使难以捉摸的口服男性避孕药取得成果。

研究人员感谢美国国立卫生研究院和男性避孕倡议的支持和资助。葛格是YourChoice Therapeutics公司的顾问。