肥胖损害免疫细胞功能

多年来，肥胖一直与各种不同类型癌症的风险增加有关，而且预后和生存率也较差。肥胖相关的过程已经被确定为推动肿瘤生长，如代谢变化和慢性炎症，但对肥胖和癌症之间机制的详细了解仍然未知。

发表在《细胞》杂志上的研究结果可能有助于解开这个谜题，并可能对癌症免疫治疗产生惊人的影响，因为肥胖使癌细胞在争夺能量/燃料的战斗中胜过杀伤肿瘤的免疫细胞。该报告描述了高脂肪饮食如何降低CD8+ t细胞的数量和抗肿瘤活性，CD8+ t细胞是肿瘤内部重要的免疫细胞。这是因为癌细胞可以重新编程它们的新陈代谢，以应对增加的脂肪可用性，从而更好地吸收富含能量的脂肪分子，从而剥夺t细胞的燃料，加速肿瘤生长。

“将相同的肿瘤放在肥胖和非肥胖环境中，癌细胞会对高脂肪饮食做出反应，重新调整新陈代谢马西娅·海吉斯说，她是HMS布拉瓦特尼克研究所的细胞生物学教授，也是这项研究的共同高级作者。“这一发现表明，在一种情况下可能有效的治疗方法在另一种情况下可能不那么有效，考虑到我们社会中的肥胖流行，需要更好地理解这一点。＂

研究发现，阻断这种与脂肪相关的代谢细胞重编程，可以显著减少喂食高脂肪饮食的小鼠的肿瘤体积。在这项研究中，研究人员在不同类型癌症的小鼠模型中研究了肥胖的影响。这些动物分别被喂食正常或高脂肪饮食，高脂肪饮食导致体重增加和其他与肥胖相关的变化。然后，研究小组检查了肿瘤内部和周围/肿瘤微环境的不同细胞类型和分子。这些发现可能为改善免疫疗法提供了新的策略，激活免疫系统对抗癌症，因为CD8+ t细胞是这种疗法的主要武器。

＂癌症免疫疗法对患者的生活产生了巨大的影响，但并不是每个人都受益。”共同资深作者阿琳·夏普说，她是英国皇家医学院乔治·法比安比较病理学教授，也是布拉瓦尼克研究所免疫学系主任。

＂我们现在知道，T细胞和肿瘤细胞之间存在着一场代谢拉锯战，这种拉锯战会随着肥胖而改变，夏普说。我们的研究为探索这种相互作用提供了路线图，这可以帮助我们开始以新的方式思考癌症免疫疗法和联合疗法”。

脂肪悖论

研究人员发现，与正常饮食的动物相比，高脂肪饮食的动物肿瘤生长得更快。但这只发生在免疫原性癌症类型中，这种癌症可能含有大量的免疫细胞;更容易被免疫系统识别;更有可能引发免疫反应。

实验表明，与饮食有关的肿瘤生长差异具体取决于CD8+ T细胞的活性，这种免疫细胞可以靶向并杀死癌细胞。如果在小鼠实验中消除CD8+ T细胞，饮食不影响肿瘤生长速率。

引人注目的是，高脂肪饮食减少了肿瘤微环境中CD8+ T细胞的存在，但在身体其他地方却没有。那些留在肿瘤中的细胞不那么健壮——它们分裂得更慢，而且有活性下降的标记。但当这些细胞被分离出来并在实验室中培养时，它们具有正常的活性，这表明肿瘤中的某些物质损害了这些细胞的功能。

研究小组还遇到了一个明显的矛盾。在肥胖动物中，肿瘤微环境中关键的游离脂肪酸(一种主要的细胞燃料来源)已经耗尽，尽管身体的其他部分富含脂肪，正如肥胖所预期的那样。

这些线索促使研究人员绘制了肿瘤中不同细胞类型在正常和高脂肪饮食条件下的代谢图谱。

分析显示，癌细胞适应了脂肪供应的变化。在高脂肪饮食下，癌细胞能够重新编程其新陈代谢以增加脂肪的摄取和利用，而CD8+ T细胞则不能。这最终耗尽了肿瘤微环境中的某些脂肪酸，使T细胞缺乏这种必要的燃料。

＂脂肪酸的矛盾消耗是这项研究中最令人惊讶的发现之一。这真的让我们大吃一惊，这是我们分析的出发点。”海吉斯实验室的博士后Ringel说。肥胖和全身代谢可以改变肿瘤中不同细胞利用燃料的方式，这是一个令人兴奋的发现，我们的代谢图谱现在使我们能够解剖和更好地理解这些过程。＂

热与冷

通过几种不同的方法，包括单细胞基因表达分析、大规模蛋白质调查和高分辨率成像，研究小组确定了肿瘤微环境中癌症和免疫细胞代谢途径的许多与饮食相关的变化。

特别令人感兴趣的是PHD3，一种在正常细胞中被证明可以抑制过度脂肪代谢的蛋白质。与正常环境相比，肥胖环境中的癌细胞PHD3的表达显著降低。当研究人员强迫肿瘤细胞过度表达Ph.D.时，他们发现这降低了肥胖小鼠体内肿瘤吸收脂肪的能力。它还恢复了肿瘤微环境中关键游离脂肪酸的可用性。

PHD3表达的增加在很大程度上逆转了高脂肪饮食对肿瘤免疫细胞功能的负面影响。在肥胖小鼠中，PHD3含量高的肿瘤比PHD3含量低的肿瘤生长缓慢。这是CD8+ T细胞活性增加的直接结果。在缺乏CD8+ T细胞的肥胖小鼠中，肿瘤生长不受PHD3表达差异的影响。

研究小组还分析了人类肿瘤数据库，发现PHD3低表达与免疫“冷”肿瘤相关，即免疫细胞数量较少。作者说，这种联系表明肿瘤脂肪代谢在人类疾病中起着作用，肥胖降低了多种癌症类型的抗肿瘤免疫功能。

＂CD8+ T细胞是许多有前途的精准癌症疗法的中心焦点，包括疫苗和细胞疗法，如CAR-T，夏普说。这些方法需要T细胞有足够的能量来杀死癌细胞，但同时我们不希望肿瘤有燃料来生长。我们现在有非常全面的数据来研究这种动态和决定机制，阻止T细胞发挥应有的功能。”

作者说，更广泛地说，这些结果为更好地理解肥胖如何影响癌症以及患者代谢对治疗结果的影响提供了基础。他们说，虽然现在判断PHD3是否是最好的治疗靶点还为时过早，但这一发现为通过其代谢弱点来对抗癌症的新策略打开了大门。

“我们感兴趣的是确定我们可以用作潜在靶点的途径，以防止癌症生长，并增强免疫抗肿瘤功能海吉斯说。我们的研究提供了一个高分辨率的代谢图谱，以深入了解肥胖、肿瘤免疫以及免疫细胞和肿瘤细胞之间的相互作用和竞争。可能还有许多其他类型的细胞参与其中，还有更多的途径有待探索。”

该研究的其他作者包括Gregory Baker、Alessia Catozzi、Juan García-Cañaveras、Brandon Gassaway、Brian Miller、Vikram Juneja、Thao Nguyen、Shakchhi Joshi、Yao - hui、Haejin Yoon、Peter Sage、Martin LaFleur、Justin Trombley、Connor Jacobson、Zoltan Maliga、Steven Gygi、Peter Sorger和Joshua Rabinowitz。

这项研究得到了美国国立癌症研究所和美国国立卫生研究院糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的支持(资助U54-CA225088, R01CA213062, R01DK103295, P01AI56299, 5F31CA224601和T32CA207021)，哈佛医学院路德维希中心，恒大免疫疾病中心，格伦医学研究基金会和美国癌症协会。