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张贴于2021年4月8日，下午5点
当细胞受到压力时，化学警报会响起，启动一系列保护细胞最重要玩家的活动。在这一过程中，一种叫做Parkin的蛋白质会迅速保护线粒体，线粒体是为细胞产生能量的发电站。现在，索尔克的研究人员发现了细胞压力的主传感器和帕金本身之间的直接联系。同样的途径也与2型糖尿病和癌症有关，这可能为治疗这三种疾病开辟一条新的途径。
“我们的发现代表了帕金警报反应的最早步骤，这是任何人都无法发现的。所有其他已知的生化事件都发生在一个小时内;我们现在发现了一些在五分钟内发生的事情，”国家癌症研究所指定的索尔克癌症中心主任、这项新工作的资深作者鲁宾·肖教授说科学的进步2021年4月7日。“解码细胞处理有缺陷线粒体的这一重要步骤，对许多疾病都有影响。”
帕金的工作是清除因细胞压力而受损的线粒体，以便新的线粒体能够取代它们，这一过程被称为线粒体吞噬。然而，帕金蛋白在家族性帕金森氏症中发生了突变，使得这种蛋白质无法清除受损的线粒体。虽然科学家们已经知道帕金以某种方式感知线粒体压力并启动线粒体自噬过程，但没有人确切地知道帕金最初是如何感知线粒体问题的——帕金以某种方式知道在线粒体受损后迁移到线粒体，但直到它到达那里之后，帕金才有已知的信号。
肖的实验室以其在新陈代谢和癌症领域的研究而闻名，他们花了数年时间深入研究细胞如何调节细胞清洁和循环的更普遍过程，即自噬。大约十年前，他们发现了一种名为AMPK的酶，这种酶对包括线粒体损伤在内的多种细胞应激高度敏感，通过激活一种名为ULK1的酶来控制自噬。
在这一发现之后，Shaw和研究生Portia Lombardo开始寻找直接被ULK1激活的自噬相关蛋白。他们筛选了大约50种不同的蛋白质，预计约有10%适合。当帕金名列榜首时，他们感到震惊。生化途径通常非常复杂，涉及多达50个参与者，每个参与者激活下一个参与者。肖发现像线粒体自噬这样重要的过程只由三个参与者启动——首先是AMPK，然后是ULK1，然后是Parkin——这是如此令人惊讶，以至于他几乎无法相信。
为了证实这一发现的正确性，研究小组使用质谱法精确地揭示了ULK1在帕金上附着磷酸基的位置。他们发现，它降落在一个新的区域，其他研究人员最近发现，这个区域对帕金激活至关重要，但不知道为什么。肖实验室的博士后洪建民(jian - min Hung)随后进行了精确的生化研究，以证明时间线的各个方面，并描绘出哪些蛋白质在做什么以及在哪里做。Shaw的研究现在开始解释Parkin激活的关键第一步，Shaw假设这可能是AMPK通过ULK1到Parkin的命令链的“警告”信号，在第一波到来的损伤后检查线粒体，并在必要时触发那些严重受损而无法恢复功能的线粒体的破坏。
这些发现具有广泛的影响。AMPK是细胞代谢的中心传感器，它本身是由一种名为LKB1的肿瘤抑制蛋白激活的，正如Shaw在先前的工作中所证实的那样，LKB1参与了许多癌症，它是由一种名为二甲双胍的2型糖尿病药物激活的。同时，大量研究表明，服用二甲双胍的糖尿病患者患癌症和老年合并症的风险较低。事实上，二甲双胍目前正在临床试验中作为第一批“抗衰老”疗法之一进行研究。
“对我来说，最大的结论是，新陈代谢和线粒体健康的变化在癌症中至关重要，在糖尿病中至关重要，在神经退行性疾病中也至关重要，”威廉·r·布罗迪主席肖说。“我们的发现表明，一种激活AMPK的糖尿病药物，也可能有助于恢复神经退行性疾病患者的功能，我们以前证明过AMPK可以抑制癌症。这是因为支撑我们体内细胞健康的一般机制比任何人想象的都要完整得多。”
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