细胞内免疫反应中的相分离

“这些液滴基本上起到了浓缩蛋白质及其底物的微反应器的作用。这就像形成隔间，而不需要膜包围它们，”研究负责人陈志健博士说，他是UTSW分子生物学教授和炎症研究中心主任，霍华德休斯医学研究所研究员，2019年生命科学突破奖得主。

二十多年前，Chen实验室发现，当细胞暴露于炎症分子(如白细胞介素-1β (IL-1β)或肿瘤坏死因子α (TNFα))时，一种名为泛素的蛋白质会在细胞内组装成链。陈博士和他的同事们证明，这些链是促进免疫反应的关键，可以激活一组被称为IκB复合物(IKK)的蛋白质，其中包括一种被称为NEMO的成分。这种复合物反过来触发一种叫做NF-κB的蛋白质移动到细胞核，并打开数百个免疫相关基因。但是，多泛素链、NEMO和IKK是如何结合在一起的还不清楚。

为了回答这个问题，陈博士的团队在试管中将泛素和NEMO与一种名为TRAF6的蛋白质混合，TRAF6能促进泛素组装成链。他们看到NEMO和多泛素链组装成液滴，在试管中与液体介质分离。人体细胞实验表明，细胞暴露于IL-1β或TNFα后，NEMO和多泛素链表现出相同的“相分离”行为。IKK进入这些液滴后被激活，并触发NF-κB向细胞核移动。多泛素链越长，它们与NEMO形成的液滴越大，引发的免疫反应就越强，陈博士解释道。

研究小组利用NEMO进一步研究了这一过程，NEMO被一种罕见疾病的突变所改变，这种疾病被称为NEMO缺乏综合征，它严重削弱了对细菌感染的免疫反应。携带这些突变的NEMO不能有效地凝结成带有多泛素链的液滴，从而阻止触发免疫反应的级联事件。

陈博士指出，对这种液相分离现象的更好理解，最终可能会导致NEMO缺乏综合征的治疗，以及对抗免疫过度活跃或免疫不足的干预措施，这分别是自身免疫性疾病和感染易感性增加的根本原因。

他是George L. MacGregor生物医学科学杰出主席和国家科学院的成员。

陈氏实验室博士后杜明剑博士是这项研究的主要作者。为这项研究做出贡献的其他UTSW研究人员包括Chee-Kwee Ea和Yan Fang。

这项研究得到了德克萨斯州癌症预防与研究所(RP180725, RP210041)和韦尔奇基金会(I-1389)的资助。